Nifedipine과 Captopril이 흰쥐의 Cisplatin 신독성에 미치는영향

Abstract

Cisplatin은 고형암치료에 효과적인 항암제이나 신독성이 주요 부작용이다. Cisplatin 신독성은 급성 및 만성신부전, 수분대사의 장애, 전해질 이상, 특히 저마그네슘혈증등을 초래하며 이의 병인은 아직 확실치 않으나 신장내 혈역학적 변화와 신세뇨관 세포의 손상에 의한 것으로 알려져 있다. 한편 Ca^++ 길항제는 신혈관 혈역학적 변화와 세포의 Ca^++ 대사에 관여함으로써, angiotensin I 전환효소 억제제는 angiotensin II의 생성을 억제하여 신혈관혈역학적 변화를 가져옴으로써 각각 만성신질환의 진행을 막을 수 있다고 한다. 따라서 본 연구는 Ca^++ 길항제와 angiotensin I 전환효소 억제제가 cisplatin에 의해 유발된 급성신부전에 미치는 영향을 평가하여 급성신부전의 병인 및 진행기전을 규명하고자 하였다. 실험동물로는 체중 250~300g의 흰쥐 (Sprague-Dawlay)를 다음 4군으로 나누어 실험하였다. 정상대조군은 생리식염수만 투여한 군, cisplatin군은 cisplatin만을 5mg/kg로 투여한 군, nifedipine군은 cisplatin을 투여하기 전 2일동안 nifedipine을 0.1mg/kg/day로 투여한 군, captopril군은 cisplatin을 투여하기 전 2일동안 captopril을 100mg/kg/day로 투여한 군으로 하였다. 각 동물은 실험 3일전부터 metabolic cage에 넣어 cisplatin을 투여한 날로부터 8일간 요를 채취하고 cisplatin투여 8일째에 혈액을 채취한 후 희생시켜 신장조직의 Na^+, K^+ -ATPase 활성도, 전해질 농도 및 산소소모능을 측정하고 형태적 변화를 관찰하여 다음과 같은 결과를 얻었다. 1. 정상대조군에 비해 cisplatin군에서 심한 체중감소가 있었으며 nifedipine과 captopril군에서도 같은 소견이 관찰되었다. 2. 정상대조군을 제외한 3군에서 cisplatin투여 후 5일에 혈압의 저하를 보였으며, 8일에는 nifedipine군과 captopril군에서는 회복되었으나 cisplatin군에서는 지속적인 혈압의 저하가 있었다. 3. 정상대조군에 비해 cisplatin군에서 cisplatin투여 후 요량이 증가하였으며 요삼투질 농도는 감소하여 다뇨증과 요농축능의 감소현상을 나타냈으며 nifedipine과 captopril 전처치에 의한 변화는 없었다. 4. 정상대조군에 비해 cisplatin군에서 요중 Na^+과 K^+의 배설량은 감소하였으나 FE Na^+와 FE K^+는 증가하였으며 nifedipine과 captopril의 전처치에 의한 변화는 없었다. 5. 정상대조군에 비해 cisplatin군에서 요중 Mg^++의 배설이 증가하였으나 nifedipine군과 captopril군에서는 8일째 Mg^++배설의 증가가 둔화되었으며 특히 captopril군에서는 FE Mg^++의 증가가 없었다. 6. Creatinine 제거율은 정상대조군에 비해 cisplatin군에서 감소하였으며 nifedipine과 captopril 전처치에 의한 변화는 없었다. 7. 신장조직의 Na^+, K^+ -ATPase 활성도는 신피질과 내측수질에서는 4군 모두 차이가 없었으나 외측수질에서는 정상대조군에 비해 cisplatin군에서 감소하였으며 nifedipine과 captopril의 전처치에 의한 변화는 없었다. 8. 신장조직의 Na^+ 함량은 외측수질에서 정상대조군에 비해 cisplatin군, nifedipine군 및 captopril군에서 증가하였다. 9. 신장조직의 K^+함량은 신피질과 외측수질에서 정상대조군에 비해 cisplatin군에서 감소하였으며 nifedipine과 captopril전처치에 의한 변화는 없었다. 10. 신장조직의 산소소모능은 정상대조군에 비해 cisplatin군에서 감소하였으며 nifedipine과 captopril 전처치에 의한 변화는 없었다. 11. 혈장 ADH는 4군 모두에서 차이가 없었으나 혈장 renin 활성도는 cisplatin군에서 가장 많이 증가하였고, nifedipine군과 captopril군에서도 증가하였다. 12. 신장조직의 형태학적 변화는 근위세뇨관 상피세포의 국소성 괴사 및 미토콘드리아의 팽대가 관찰되었다. 이상의 성적으로 미루어 cisplatin에 의해 유발되는 급성신부전 흰쥐에서 Ca^++ 차단제인 nifedipine과 angiotensin I 전환효소 억제제인 captopril의 전처치는 Mg^++의 배설증가는 둔화시키나 신기능 저하에는 영향을 미치지 못하였다. ; To investigate the effect of nifedipine, a calcium channel blocker and captopril, an angiotensin I converting enzyme inhibitor on cisplastin induced nephrotoxicity, we administered nifedipine, captopril and cisplatin to rats (Sprague-Dawley) and followed the changes in renal function, Na^+, K^+ -ATPase activity, electrolyte concentration, renal tissue oxygen consumption and morphological changes. Results obtained were as followings. 1. As compared with control group, a marked weight loss was observed in cisplatin administered group, and the change was not prevented by the pretreatment with nifedipine or captopril. 2. Blood pressure was lowered in cisplatin, nifedipine and captopril groups at 5th day after administration of cisplatin. Blood pressure was recovered by pretreatment with nifedipine or captopril at 8th day. 3. Urine flow increased drastically and urine osmolality decreased significantly following cisplatin treatment and these changes were not alliviated by the pretreatment with nifedipine or captopril. 4. In cisplatin treated animals, the urinary excretions of Na^+ and K^+ were significantly reduced but the fractional excretions were increased. In this case, however, the nifedifine and captopril pretreatments attenuated the changes in fractional excretion. 5. In cisplatin treated animals, both the urinary excretion and fractional excretion of Mg^++ were increased drastically. These changes were not improved by nifedipine pretreatment, but were significantly attenuated by captopril. 6. In cisplatin treated animals, the glomerular filtration rate was reduced markedly and this was not corrected by pretreatment with nifedipine or captopril. 7. As compared with control group, Na^+, K^+ -ATPase activities of the outer medullary tissues were decreased remarkably following cisplatin treatment. The decrements were not changed by pretreatment with nifedipine or captopril. 8. As compared with control group, the Na^+ content of the outer medullary tissue was increased and K^+ content was decreased in cisplatin treated animals. These changes were not affected by pretreatment with nifedipine or captopril. 9. Oxygen consumptions of renal tissues was decreased following cisplatin treatment, and this change was not reverted by pretreatment with nifedipine or captopril. 10. There were no changes in plasma ADH among 4 groups, however, plasma renin activity was increased significantly following cisplatin treatment, and the increment was reduced slightly by pretreatment with nifedipine or captopril. 11. In electron microscopic study, a focal coagulative necrosis and mitochondrial swelling of proximal tubular cells were observed in cisplatin treated animals. These findings were persisted in animals pretreated with nifedipine or captopril. These results indicate 1) The cisplatin induced nephrotoxicity is due to an impairment of tubular reabsorption system, particularly active Na^+ transport mechanism in the ascending Henle s loop, an impairment of countercurrent multiplication system and necrosis of proximal tubule, and 2) these alteration can not be prevented by pretreatment with nifedipine or captopril.