Cyclosporine의 체내동태에 미치는 propranolol HC1의 영향

Abstract

The effects of propranolol HCl on pharmacokinetic parameters of cyclosporine were investigated in rats. Cyclosporine, which is a lipophilic cyclic polypeptide, has been used as first-line immunosuppressive agent in transplantation of kidney, liver, lung and heart, and in the treatment of autoimmune diseases. Cyclosporine has a narrow therapeutic index, wide intrapatient and interpatient variabilities in pharmacokinetics after oral or intravenous administrations, and its blood concentration correlates well with risks of therapeutic failure(onset of graft rejection or graft-versus-host disease), renal dysfunction, hypertension, or other undesirable effects. Optimal long term use of cyclosporine requires careful monitoring of the blood concentrations. Cyclosporine interacts with a variety of commonly used drugs. Blood concentration of this agent should be monitored more frequently when cyclosporine is coadministered with another drug or discontinued and cyclosporine dosage should be adjusted when appropriate. Propranolol HCl, a β-adrenergic blocker, is frequently coadministered with cyclosporine for the control of hypertension which is generated as an adverse effect of cyclosporine and also as a complication in solid organ transplant patients. In this study, to observe the effects of propranolol HCl on the pharmacokinetics of cyclosporine, the pharmacokinetic parameters of cyclosporine were investigated following intravenous injections or oral administrations of either cyclosporine alone or cyclosporine with propranolol HCl in normal rats and in rats with uranyl nitrate-induced acute renal failure. Oral coadministration of cyclosporine(10㎎/㎏) with propranolol HCl (10㎎/㎏) showed significant increases in the AUC and MRT of cyclosporine, but decreased the Clt/F of cyclosporine compared with the administration of cyclosporine(10㎎/㎏) alone. On the other hand, the AUC of cyclosporine was significantly reduced following an oral coadministration of higher dose(100㎎/㎏) of cyclosporine with propranolol HCl(10㎎/㎏) compared with that of the administration of cyclosporine(100㎎/㎏) alone. The t1/2λz and MRT of propranolol HCl were significantly increased but λz of propranolol HCl was decreased following an oral coadministration of cyclosporine(10㎎/㎏) with propranolol HCl(10㎎/㎏) compared with those of the administration of propranolol HCl(10㎎/㎏) alone. The AUC of propranolol HCl was also significantly increased and Clt/F of propranolol HCl was significantly decreased, following an oral coadministration of cyclosporine(100㎎/㎏) with propranolol HCl(10㎎/㎏) compared with those of the administration of propranolol HCl(10㎎/㎏) alone. The cumulative biliary excretions of both cyclosporine and cyclosporine plus metabolites for 48hours following an oral coadministration of cyclosporine(100㎎/㎏) with propranolol HCl(10㎎/㎏) were significantly increased compared with those of the administration of cyclosporine (100㎎/㎏) alone. No significant changes in the pharmacokinetic parameters of cyclosporine were observed following an oral coadministration of cyclosporine with propranolol HCl in the acute renal failure rats. There were also no significant changes in the pharmacokinetic parameters of cyclosporine when cyclosporine was intravenously injected with propranolol HCl in both normal and the acute renal failure rats. The results of this study indicate that there is the significant drug interaction in pharmacokinetic parameters between cyclosporine and propranolol HCl especially after an oral administration in normal rats. Therefore, oral doses of cyclosporine are considered to be controlled by therapeutic drug monitoring when cyclosporine and propranolol HCl are concomitantly used.

Key words : cyclosporine, immunosuppressive agent, propranolol HCl(PPH), drug interaction, therapeutic drug monitoring, radioimmunoassay(RIA), HPLC, rat, coadministration, intravenous injection, oral administration, acute renal failure, pharmacokinetic parameter, biliary excretion ; Cyclosporine은 장기 이식 환자에서 이식 장기의 거부반응 예방 및 치료에 널리 사용되고 있는 면역억제제이다. Cyclosporine은 유효 혈중농도 범위가 좁고 개체내 및 개체간 변동이 크며 혈중농도가 최소유효량보다 낮으면 이식 장기의 거부반응이 나타날 수 있고 반면 최대내량 이상이면 신독성, 고혈압, 간독성 및 신경독성 등의 부작용이 나타날 수 있으므로 유효하고 안전한 사용을 위해 혈중농도 모니터링(Therapeutic drug monitoring, TDM)이 필요한 약물이다. Cyclosporine은 실제 임상에서 사용될 때 장기 이식 후 합병증 및 cyclosporine의 부작용 등을 치료하기 위한 약물들과 병용 투여되는 경우가 빈번하므로 항고혈압약, 소화기관용약, 항생제, 화학요법제, corticosteroids 및 다른 면역억제제 등 병용 투여될 수 있는 약물들과의 상호작용에 관한 연구는 임상 측면에서 매우 중요한 의의를 가진다. 본 연구에서는 cyclosporine과 병용 사용되고 있는 약물 중 항고혈압약인 propranolol HCl이 cyclosporine의 체내동태에 미치는 영향을 랫트를 이용한 동물 실험을 하여 검토하였다. 실험 방법은 투여경로(정맥주사 및 경구 투여) 및 투여용량을 달리하여 정상 랫트 및 신장해 랫트에 cyclosporine 단독 투여 및 propranolol HCl을 병용 투여한 후의 체내동태의 변화를 비교 분석하였다. 전혈 및 담즙 중 cyclosporine의 농도 및 cyclosporine과 대사체의 총농도는 각각 Cyclo-Trac SP-Whole Blood 및 Cyclo-Trac NS-Whole Blood를 이용하여 방사성면역측정법(radioimmunoassay)으로 측정하였으며 혈장 중 propranolol HCl의 농도는 HPLC로 측정하였다. 정상 랫트에 cyclosporine을 3㎎/㎏ 및 30㎎/㎏의 용량으로 정맥주사하고, 10㎎/㎏ 및 100㎎/㎏의 용량으로 경구 투여하여 pharmacokinetic parameter들을 구하였으며, propranolol HCl은 정맥주사의 경우 3㎎/㎏, 경구 투여의 경우 10㎎/㎏을 단독 투여 또는 cyclosporine과 병용 투여하여 cyclosporine 및 propranolol HCl의 pharmacokinetic parameter들을 구하였다. 또 신장해 랫트에도 cyclosporine을 정맥주사 및 경구 투여하였고, 각각에 propranolol HCl을 병용하여 정맥주사 및 경구 투여하여 pharmacokinetic parameter들을 구하였다. 그리고 담관에 cannulation한 랫트에 cyclosporine을 10㎎/㎏ 및 100㎎/㎏의 용량으로 경구 투여하였고, 각각에 propranolol HCl 10㎎/㎏을 병용 투여하여 전혈 및 담즙 중 cyclosporine의 농도 및 cyclosporine과 대사체의 총농도를 측정하였다. 실험 결과 경구 투여의 경우 cyclosporine 10㎎/㎏과 propranolol HCl 10㎎/㎏의 병용 투여군은 cyclosporine 10㎎/㎏ 단독 투여군에 비하여 Clt/F는 유의적으로 감소하였고 λz는 감소하는 경향을 보였으며 MRT는 유의적으로 연장되었다. Cmax와 Tmax는 유의적인 차이를 나타내지 않았으나 AUC는 유의적으로 증가하였다. 이는 propranolol HCl의 병용 투여에 의해 cyclosporine의 흡수는 큰 영향을 받지 않았으나 대사는 저해되어 소실이 지연된 것으로 사료된다. 또한 cyclosporine 100㎎/㎏과 propranolol HCl 10㎎/㎏의 병용 투여군은 cyclosporine 100㎎/㎏ 단독 투여군에 비하여 AUC가 유의적으로 감소하였다. Cmax와 λz는 감소하는 경향을 보였고 Vdss/F와 Clt/F는 증가하는 경향을 보였으며 t1/2λz와 MRT는 연장된 경향이었다. 이 결과로서 cyclosporine의 투여용량을 100㎎/㎏으로 증량했을 때는 propranolol HCl의 병용 투여에 의해 cyclosporine의 흡수는 감소한 것으로 사료된다. 병용 투여시 propranolol HCl의 pharmacokinetic parameter들의 변화는 cyclosporine 10㎎/㎏ 및 100㎎/㎏의 병용 투여군은 propranolol HCl 10㎎/㎏ 단독 투여군에 비하여 λz는 유의적으로 감소하였고, t1/2λz와 MRT는 유의적으로 연장되었다. 또 cyclosporine 100㎎/㎏을 병용 투여한 군은 Clt/F도 유의적으로 감소하였고 AUC는 유의적으로 증가하였다. 이는 cyclosporine의 병용 투여에 의해 propranolol HCl의 흡수는 큰 영향을 받지 않았으나 대사가 저해되어 소실이 지연된 것으로 생각된다. Cyclosporine의 담즙 배설은 cyclosporine 10㎎/㎏ 및 100㎎/㎏과 propranolol HCl 10㎎/㎏을 경구로 병용 투여한 군은 cyclosporine 단독 투여군에 비하여 48시간까지 담즙 중 cyclosporine의 총 누적배설량 및 cyclosporine과 대사체의 총 누적배설량이 증가하였다. 정맥주사의 경우와 신장해시는 propranolol HCl의 병용 투여에 의해 cyclosporine의 체내동태에 유의적인 변화를 나타내지 않았다. 이상의 결과로부터 cyclosporine은 propranolol HCl과 경구로 병용 투여하면 체내동태에 유의적인 영향을 받으므로 이 두 약물을 병용 사용할 때에는 반드시 혈중농도 모니터링을 하면서 약용량을 적절히 증량 또는 감량하여야 한다고 사료된다.

주요어 : cyclosporine, 면역억제제, propranolol HCl(PPH), 약물상호작용, 혈중약물농도 모니터링, radioimmunoassay(RIA), HPLC, 랫트, 병용 투여, 정맥주사, 경구 투여, 급성 신장해, pharmacokinetic parameter, 담즙 배설