인슐린비의존형 당뇨병 환자의 여성 직계자손에서 인슐린감수성, 경동맥경화증 및 관련 유전인자에 대한연구

Abstract

Atherosclerotic cardiovascular diease is the leading cause of death in recent days. Insulin resistance has been suggested as a risk factor for the development of atherosclerosis independent of other factors including hypertension, dyslipidemia, glucose intolerance, smoking and obesity. However, it has not been clearly demonstrated if the insulin resisitance is the direct cause of the atherosclerosis. Although the genetic factors, as well as environmental factors, have been suggested to be involved in the development of insulin resistance, obesity and non-insulin dependent diabetes mellitus(NIDDM), the specific genetic defects responsible for these diseases have not been identified yet. It has been suggested that NIDDM and atherosclerosis may be developed simultaneously since NIDDM patients usually have atherosclerotic changes at the time of the initial diagnosis. Offspring of NIDDM patients are considered as a high risk group for NIDDM and atherosclerosis, because these two disorders are known to be affecetd by genetic factors. Therefore, in the present study, we planned to investigate, by employing women offspring of NIDDM patients(offspring), the causality between insulin resistance and atherosclerosis and the possible genetic factors which might cause insulin resistance and atherosclerosis. In the present study, patterns of body fat distribution were assessed by anthropometric measurement, bioelectric impedence analysis and computed tomogram; insulin sensitivity by using frequently sampled intravenous glucose tolerance test and the minimal model analysis; carotid intima-medial thickness by ultrasonography. In addition, genotypes of 2 candidate genes of insulin resistance such as β3-adrenergic receptor gene and angiotensin converting enzyme(ACE) gene were investigated. The obtained results were as follows: 1. The concentrations of fasting serum glucose and insulin, the patterns of body fat distribution, and the indices of insulin sensitivity(SI) and glucose effectiveness(SG) in the offspring were not significantly different from those in the control subjects matched with age and weight. 2. In the ofspring with impaired glucose tolerance, visceral to subcutaneous fat ratio(VSR), mean and maximal carotid intima-medial thickness(CIMT) were insignificantly increased and SI was insignificantly decreased in comparison to the subjects with normal glucose tolerance. 3. SI was negatively related to visceral obesity independent of other factors(p<0.05; stepwise multiple regression analysis). 4. The frequency of the Arg64 polymorphism in β3-adrenergic receptor gene was 30.2%; wild type(Trp64Trp) 69.8%, Trp64Arg heterozygotes 26.4%, Arg64Arg homozygotes 3.8% in the offspring of NIDDM patients. In the offspring, ACE genotypes were distributed as follows; 39.6% for II , 32.0% for ID, and 28.4% for DD. This distribution was not significantly different from that in the controls. 5. In the mutant subjects with Arg64 allele, the concentrations of total and LDL cholesterol were significantly increased(p<0.01), and fasting serum glucose and insulin, percent body fat, visceral fat area and VSR were slightly increased, but mean and maximal CIMT and SI were not significantly different, when compared to those in the subjects without Arg64 allele. 6. When the subjects were grouped according to ACE genotypes, there was no significant difference in body mass index(BMI), systolic and diastolic blood pressure, and serum lipid concentrations among the groups. However, in the subjects with ID genotype, percent body fat, visceral fat area, VSR, CIMT were increased, and SI and SG were decreased in comparison to II and DD subjects, although the differences between the two groups did not reach the statistical significance. 7. When the subjects were divided into quartiles of CIMT, the frequency of ID genotype of ACE showed tendency of increment from the lowest to the highest quartile of CIMT. 8. Multiple regression analysis showed that Arg64 allele and ACE genotypes did not significantly associated with visceral obesity, carotid intima-medial thickening and insulin resistance. In conclusion, in the women offspring of NIDDM patients, especially those with impaired glucose tolerance, insulin resistance seems to be related to visceral obesity and development of atherosclerosis may be associated with insulin resistance and visceral obesity. The mutation of β3-adrenergic receptor gene may not be a major contributor to genetic susceptibility to obesity, insulin resistance and atherosclerosis. The ID genotype of ACE may be related with visceral obesity, insulin resistance and atherosclerosis. However, the relationship among these factors can not be determined due to the cross sectional nature of this study. Thus, further prospective studies will be necessary for the clarification. ; 현대 사회에서 주된 사망 원인이 되는 심혈관 질환은 동맥경화성 질환으로, 인슐린 저항성이 동맥경화증의 발생과 연관되어있다. 인슐린저항성은 고혈압이나 이상지질혈증, 당불내성, 흡연 및 비만과 같은 기존의 동맥경화성 위험인자와는 독립적으로 동맥경화증의 발생에 관여하나 인슐린저항성이 동맥경화증의 직접적인 원인인지는 확실하지 않다. 또한, 인슐린저항성이나 비만, 인슐린비의존형 당뇨병의 발생은 환경적 요인 뿐 아니라 유전적 요인이 중요한 역할을 할 것으로 생각되나 아직까지 이를 결정하는 원인 유전자로 밝혀진 것은 없다. 인슐린비의존형 당뇨병 환자에서 진단 당시 이미 동맥경화증이 있는 경우가 있으며, 이는 인슐린비의존형 당뇨병이 동맥경화증의 위험인자로 작용하는 것 외에 인슐린비의존형 당뇨병과 동맥경화증이 공통된 병인을 가지고 동시에 발생하는 다른 질환군일 가능성이 있다. 인슐린비의존형 당뇨병의 직계자손은 인슐린비의존형 당뇨병 뿐 아니라 동맥경화증의 위험이 매우 높다. 그러므로 현성 당뇨병과 동맥경화증은 없으나 이의 발생 위험이 매우 높은 인슐린비의존형 당뇨병 환자의 직계자손에서 인슐린저항성과 동맥경화증의 관련성을 관찰하고 이에 중요한 역할을 하는 유전인자를 찾는 것은 추후 질병의 발생과 진행 과정에 관여하는 주된 결함을 밝히는 자료가 된다. 이에 본 연구는 인슐린비의존형 당뇨병 환자의 여성 직계자손 중 정상내당능 혹은 내당능장애를 보이는 53명과 정상 대조군 20명을 대상으로 체지방 분포양상과 정맥당부하검사를 통한 인슐린감수성을 측정하고, 초음파를 이용한 경동맥 내막중막두께를 측정하여, 내장비만과 인슐린 저항성 및 동맥경화증 사이의 관련성을 알아보았다. 또한 동맥경화증의 발생과 관련되는 후보 유전자 중 베타3-아드레날린 수용체 유전자 변이와 안지오텐신 전환효소 유전자 다형성이 인슐린저항성 및 동맥경화증과 관련되는지를 규명하고자 시행하였으며 결과는 아래와 같다. 1. 인슐린비의존형 당뇨병 환자의 직계자손에서 공복혈당, 공복혈청 인슐린, 체지방 분포양상 및 인슐린감수성은 정상대조군과 비교하여 유의한 차이가 없었다. 2. 내당능장애를 보이는 직계자손에서 정상내당능 직계자손 및 정상대조군에 비해 내장지방/피하지방 면적비와 평균 및 최고 경동맥 내막중막두께가 증가되고 인슐린감수성이 감소되어 있으나 통계적 유의성은 없었다. 3. 인슐린비의존형 당뇨병 환자의 직계자손에서 내장지방면적과 허리/엉덩이 둘레비는 혈압, 총 콜레스테롤, 중성지방, 저밀도지단백 콜레스테롤의 영향을 보정하였을?? 인슐린감수성에 유의하게 영향을 주는 인자로 작용하였다. 4. 인슐린비의존형 당뇨병 환자의 직계자손에서 베타3-아드레날린 수용체 유전자 변이의 빈도는 정상 유전자 69.8%, 이형접합체 26.4%, 동형접합체 3.8%였으며, 안지오텐신 전환효소 유전자형의 분포는 II형 39.6%, ID형 32.0%, DD형 28.4%로 정상대조군과 비교하여 유의한 차이가 없었다. 5. 베타3-아드레날린 수용체 유전자 변이가 있는 직계자손에서 공복혈청 인슐린, 체지방률, 내장지방 면적, 내장지방/피하지방 면적비는 통계적 유의성은 없으나 증가되어 있었고, 총 콜레스테롤과 저밀도지단백 콜레스테롤은 유전자 변이가 없는 군에 비해 유의하게 증가되어 있었다. 경동맥 내막중막두께는 두 군 사이에 유의한 차이는 없었으며, 인슐린감수성 지표는 유전자 변이가 있는 직계자손에서 감소되었으나 통계적 유의성은 없었다. 6. 안지오텐신 전환효소 유전자형에 따른 임상 특징을 비교하였을 때, 체질량지수, 수축기혈압, 이완기혈압, 혈청 지질 농도는 II, ID, DD형 사이에 유의한 차이가 없었다. ID형에서 체지방률, 내장지방 면적, 내장지방/피하지방 면적비, 경동맥 내막중막두께가 증가되고, 인슐린감수성 지표와 포도 당효율성은 감소되었으나 통계적 유의성은 없었다. 7. 경동맥 내막중막두께를 크기에 따라 4등분하였을 때, 통계적 유의성은 경동맥 내막중막두께가 증가함에 따라 ID형의 빈도가 증가하였다. 8. 베타3-아드레날린 수용체 유전자 변이와 안지오텐신 전환효소 유전자 형은 다중회귀분석 결과 내장비만, 경동맥 내막중막두께 및 인슐린감수성에 영향을 주는 인자로 작용하지 않았다. 결론적으로 당뇨병의 발생 위험이 가장 높은 인슐린비의존형 당뇨병 환자의 직계자손에서 내장비만과 인슐린저항성이 관련되고 이는 동맥경화증의 유발과 관련될 수 있다. 베타3-아드레날린 수용체 유전자 변이는 내장비만 및 중심성 비만이나 인슐린감수성 및 동맥경화증에 중요한 역할을 하지는 않으며, 안지오텐신 전환 효소 유전자형 중 ID형이 내장비만과 인슐린저항성 및 조기 동맥경화증과 관련될 것으로 생각되나 앞으로 이들 직계자손을 추적 관찰하여 유전인자의 이상과 내장비만 및 중심성 비만, 인슐린저항성과 동맥경화증의 병인론적 역할을 규명해야 할 것이다.