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당뇨병 백서의 부신 glomerulosa 세포에서 angiotensin II자극 aldosterone분비 감소의 기전

Title
당뇨병 백서의 부신 glomerulosa 세포에서 angiotensin II자극 aldosterone분비 감소의 기전
Authors
유현영
Issue Date
1996
Department/Major
대학원 의학과
Publisher
이화여자대학교 대학원
Degree
Doctor
Abstract
당뇨병에서 흔히 고칼륨혈증과 대사성 산혈증을 초래하는 저 aldosterone 혈증의 원인은 확실히 밝혀져 있지 않으나 혈중의 renin농도와 ACTH, K^+자극에 대한 aldosterone의 분비는 다양하였으나 angiotensin II(AII)자극에 대한 aldosterone의 분비는 공통적으로 감소되고 있다고 보고되었다. 그러나 이러한 AII 자극 aldosterone분비 감소의 기전은 확실히 밝혀져 있지 않다. 본 연구는 당뇨병백서에서 부신 glomerulosa 세포의 AII자극 aldosterone분비 변화의 기전을 AII 의 신호전달체계를 중심으로 규명하고 이러한 aldosterone분비의 결함이 인슐린 치료에 의해 교정되는지 밝히고자 시행하였다. Sprague-Dawley 백서를 정상대조군, streptozotocin 으로 당뇨병을 유발시킨 군, 당뇨병 유발 후 인슐린으로 혈당조절을 한 세군으로 분류하고 실험시작 2주후 희생시켜 혈중 renin과 aldosterone을 측정하였다. 부신 glomeurlosa 세포를 분리한 후 시험과 내에서 ACTH와 K^+자극 aldosterone분비 반응의 변화 및 AII 자극 aldosterone분비 반응을 측정하였다. AII작용의 주된 세포막 신호전달체계인 phospholipase C(PLC)의 활성화로 농도가 증가되는 phosphoinositide 대사산물인 inositol 1, 4, 5 - triphosphate(IP_3), phoshpolipase A_2 (PLA_2 )로 생성되는 arachidonic acid(AA)와 lysophospholipid를 측정하고 PLC 와 IP_3, PLA_2와 AA, ptorein kinase C(PKC)의 자극제인 12-O-tetradecanoylphorbol 13-acetate(TPA)를 반응시켜 `^45 Ca의 유출과 aldosterone의 분비를 측정하였으며 결과를 요약하면 다음과 같다. 1. 당뇨병백서의 혈장 renin활성도와 aldsoteorne농도는 정상대조군 및 인슐린으로 혈당을 조절한 군과 유의한 차이가 없었다. (p<0.05). 2. 당뇨병백서의 부신 glomerulosa 세포의 기저상태, K^+, ACTH자극 aldosterone분비는 정상대조군과 차이가 없었으나 (p<0.05), AII 자극 aldosterone의 분비는 유의하게 감소되어 있었으며 (p<0.05) 인슐린으로 치료한 당뇨백서군에서는 AII자극 aldosterone의 분비가 정상대조군과 유의한 차이가 없었다. (p<0.05). 3. AII 자극에 의한 IP_3와 AA, LPC의 생성과 `^45 Ca 유출은 세군간에 유의한 차이가 없었다. (p>0.05) 4. 당뇨병백서의 부신 glomerulosa 세포에서 PLC와 IP3, AA자극에 의한 aldosterone의 분비는 대조군에 비해 의미있게 감소되어 있었으나 (P<0.05) `^45 Ca 유출은 대조군과 차이가 없었다. (p>0.05). PLA_2에 의한 aldosterone의 분비와 `^45 Ca 유출은 정상대조군과 차이가 없었으며 (p>0.05), TPA에 의한 aldosterone의 분비는 정상대조군에 비해 의미있게 감소되어 있었다.(p<0.05). 인슐린으로 치료한 당뇨병 백서군의 이들 물질(PLC, IP_3, PLA_2, AA, TPA)에 대한 aldosterone의 분비와 `^45 Ca 유출은 정상 대조군과 유의한 차이가 없었다. (p<0.05) 이상의 결과로 보아 당뇨병 백서에서 부신 zona glomerulosa의 자극 AII 자극 aldosterone 분비가 감소되며 이는 인슐린의 치료에 의해 교정되고 이러한 AII 자극 알도스테론 분비변화는 PLC의 산물인 IP_3와 AA 새성이나 세포내 칼슘이 정상인 것으로 보아 phospholipase의 활성화와 세포내 칼슘 증가이후 신호전달체계의 결함에 의하며 PKC의 활성화나 PKC자체의 결함이 그 기전의 하나가 될 수 있다고 생각되었다. ; Diabetic develop hypoaldosteronism which frequently caused hyperkalemia and metabolic acidosis and diabetic hypoaldosteronism is associated with selective unresponsiveness of aldosterone to angiotensin II(AII), but mechanism of defect in AII stimulated aldosterone response still remain unclear. To elucidate the mechanism of defect in AII stimulated aldosterone response, author evaluated the response of aldosterone production to AII, K^+, and ACTH in adrenal glomerulosa cells prepared from streptozotocin induced diabetic rats. Inositol triphosphate(IP_3) generated by activation of phospholipase C(PLC) and arachidonic acid and lysophospholipids generated by activation of phoshpolipase A_2 (PLA_2 ) were measured in AII-stimulated glomerulosa cells. Radiocalcium efflux and aldosterone response to second messenger of AII such as PLC, IP_3, PLA_2, AA and protein kinase C activator, 12-o-tetradecanoylphorbol 13 acetate(TPA). Results were as follows, 1. Plasma renin activity and aldosterone level were not different among control rats, untreated and insulin treated dabetic rats. 2. Basal, ACTH and K^+-stimulated aldosterone production were similar in cells from the three groups (p>0.05), but AII stimulated aldosterone production was significantly decreased in cells from untreated diabetic rats compared with control and insulin treated diabetic rats(p<0.05). 3. AII-induced IP_3, AA and lysophospholipids generation and `^45 Ca efflux were similar among the three groups (p>0.05). 4. aldosterone responses to PLC, IP_3, AA and TPA were singificantly decreased in glomerulosa cells from diabetic rats compared with control and insulin treated diabetic rats(p,0.05), but aldosterone response to PLA_2, was similar among the three groups(p<0.05). `^45 Ca efflux to PLC, IP_2, PLA_2 and AA were similar among the three groups(p>0.05). These results suggested that decreased AII-stimulated aldosterone response was present in glomerulosa cells from strepzptocin induced diabetic rats and reversed by insulin treatments. The main defect of altered AII response of zona glomerulosa might be located in the step after activation of phospholipase and increase of intracellular calcium, and activation of PKC, or distal to that could be one of the causative mechanism.
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