Synthesis of Monoacetyldiglyceride (MADG) and Caprolactam-Attached MADG Synthetic studies toward L-6-Chloropyrroloindoline

Abstract

본 연구 논문은 크게 MADG(Monoacetyldiglyceride) 및 caprolactam-attached MADG의 합성과 ∠-6-chloropyrroloindoline의 합성으로 나눌 수 있다. Part A에서는 조혈모세포 촉진 작용에 대한 계속적이고 구체적인 연구와 다양한 생리활성 연구를 위한 물질 제공을 위해 MADG의 전합성을 실시하였다. MADG는 bovine udder과 녹용의 추출물 중 조혈모세포의 작용을 촉진하는 것으로 알려져 있다. MADG는 쉽게 구할 수 있는 glycerol을 출발물질로 하여 위치 선택적 모노에스테르화 반응, 다음으로 모노아세틸화 반응, 마지막 에스테르화 반응을 순차적으로 시행하여 합성되어졌다. 결론적으로 target molecule인 MADG를 총 세 단계 전체 수득률 17%로 합성할 수 있었다. 또한 MADG의 약물 전달 체계의 개선을 위해 ε-caprolactam을 도입한 caprolactam-attached MADG를 합성하였다. 우선 시판되고 있는 16-bromohexadecanoic acid를 출발 물질로 하여, gylcerol의 C-1 위치의 하이드록실기와 모노에스테르화 반응을 할 caprolactam-attached palmitic acid를 세단계에 거쳐 합성하였다. 이렇게 합성된 caprolactam-attached palmitic acid를 출발물질로 하여 glycerol과의 위치 선택적 모노에스테르화 반응, 다음으로 모노아세틸화 반응, 마지막 에스테르화 반응을 순차적으로 시행하여 목표 물질이 합성되어졌다. 결론적으로 caprolactam-attached MADG는 16-bromohexadecanoic acid으로부터 총 6단계 16%의 수득률로 합성되었다. Part B에서는 half chloptosin cyclohexapeptide의 key chiral synthon인 ∠-6-chloropyrroloindoline moiety를 합성 목표로 하였다. Adriamycin, paclitaxel과 같은 여러 항암 물질들은 cultured neoplastic cell에서 세포사멸을 일으키는 것으로 알려져 있다. 그러나 인간의 carcinoma cell은 세포사멸에 저항을 보이며, 이러한 현상은 고형암에 대해서 현존하는 치료제가 효과적으로 쓰이기 어렵다는 단점을 보여준다. 때문에 이러한 carcinoma cell 같은 형태의 cell line에 효과가 있는 물질을 자연에서 찾게 되었다. Chloptosin은 이렇게 세포사멸 유도물질을 선별하는 과정에서 Streptomyces MK498-98F14 strain에서 발견된 물질 중 하나이다. 이합체 구조의 cyclohexapeptide인 chloptosin은 AsPC-1(apoptosis-resistant human pancreatic adenocarcinoma cell line)에서 세포사멸을 유발시키고 또한 methiciline에 견디는 Staphylococcus aureus를 포함하는 gram-positive 박테리아에 대해 강한 항생 활성도 나타낸다. 우선적으로 6-chloroindole 유도체에 chirality를 도입하기 위하여 Sch?llkopf chiral auxiliary을 합성하였다. 이 chiral auxiliary는 D-valine으로부터 3단계를 거쳐 합성되었으며 최종 화합물은 6-chloroindole과의 결합반응에 사용하였다. 그리고 6-chloropyrroloindoline moiety는 oxidative cyclization을 통해 ∠-6-chlorotryptophan으로부터 합성될 수 있으며, ∠-6-chlorotryptophan의 합성은 Cook에 의해 발전된 Fischer indole/ Scho˝llkopf protocol을 응용하였다. ∠-6-chlorotryptophan으로 6-chloropyrroloindoline을 합성하기 위해서 ∠-6-chlorotryptophan의 아민기를 tritylation시키고 O-tert-butyl-N,N'-diisopropylisourea를 이용하여 카르복시기를 tert-butyl ester로 보호시켜 N-trityl-∠-6-chlorotryptophan tert-butyl ester를 총 12단계 7%의 수득률로 합성하였다. 앞으로 이 화합물은 oxidative cyclizaion을 통해 tricyclic intermediate를 형성하게 될 것이다.;In the part A, we efficiently sythesized C3-monoacetylated diglycerides (MADGs) that contain two fatty acids at sn-1 and sn-2 positions of the glycerol backbone starting from glycerol and proper fatty acids. The MADG, a kind of triacylglycerols (TAGs), showed the hematopoietic stimulation of stem cells. With our succeseful synthesis of MADG, we then focused our interest on their delivery system to develop a way to control the drug’s loading ability. Since the drug delivery system using nanoparticles of poly(N-vinylcaprolactam) has been lately studied, we tried to introduce ε-caprolactam to MADG, prior to the preparation of nanoparticles by ring opening polymerization. The caprolactam-attached MADG was synthesized in six steps from 16-bromohexadecanoic acid and overall 16% yield. In the part B, we synthesized N-trityl-∠-6-chlorotryptophan tert-butyl ester in the course of synthetic studies of half-chloptosin cyclohexapeptide. Chloptosin was isolated from the culture broth Streptomyces in a screen for apoptosis-inducing agents. This novel dimeric cyclohexapeptide displays apoptotic activity against apoptosis-resistant human pancreatic adenocarcinome cell line AsPC-1. The half-chloptosin can be disconnected into ∠-6-chloropyrroloindoline and pentapeptide. We focused on the synthesis of the key chiral synthon, ∠-6-chloropyrroloindoline, which can be obtained from ∠-6-chlorotryptophan via the oxidative cyclization. ∠-6-chlorotryptophan can be prepared from 3-chloroaniline by a modified procedure of Cook utilizing Fischer indole/Schollkopt protocol. In the course of synthetic studies of ∠-6-chloropyrroloindoline, we successfully provided N-trityl-∠-6-chlorotryptophan tert-butyl ester in 12 steps and overall 7% yield from 3-chloroaniline.