악성 성상교세포종에서 세포죽음을 유도하는 ginsenosides 대사물질

Abstract

인삼의 사포닌 성분인 ginsenosides는 암을 포함한 여러 질병에서 항암, 항염증, 항산화, 항노화와 같은 다양한 약리적 효과를 나타내어 왔다. 특히 ginsenosides 대사물질인 Compound K ((20-O-(beta-D-Glucopyranosyl)-20(S)-protopanaxadiol (IH-901,C-K)는 Rh2와 함께 악성 성상교세포종에서 phosphatidylserine 외부 노출과 caspase-3 활성화를 동반하는 세포사멸을 유도하였다. C-K와 Rh2는 농도 또는 시간-의존적으로 악성 성상교세포종에서는 세포죽음을 유도하였으나 일차 배양된 성상교세포에서는 거의 독성을 일으키지 않았다. C-K는 mitochondrial transmembrane potential (ΔΨm)을 감소시켰고, mitochondria에 있던 cytochrome C를 세포질로 방출하였다. 또한 p38 MAP kinase를 시간-의존적으로 활성화시켰고, p38 MAP kinase의 활성을 억제하였을 경우 C-K에 의한 세포죽음이 저해되었다. 반면에 Rh2는 ΔΨm을 증가시켰으며 ERK와 JNK 저해제에 의해 Rh2에 의한 세포죽음은 증가되었으나 p38 MAP kinase 저해제는 Rh2에 의한 세포죽음에 거의 영향을 미치지 않았다. 이 두 대사물질 모두 활성산소종을 형성하였지만, 활성산소종은 이들 대사물질에 의한 세포죽음과는 연관이 없었다. 이런 결과로 미루어 이 두 대사물질이 비슷한 세포죽음을 유도하나 서로 다른 세포죽음 경로를 경유할 것이라는 결론을 지을 수 있었다. 즉 p38 MAP kinase에 의한 미토콘드리아 경로가 C-K에 의한 세포죽음에 관여를 하지만, Rh2에 의한 세포죽음에는 관여하지 않는다. 이러한 결과들은 ginsenosides 대사물질을 항암 치료제로 사용하는데 기본적인 이론적 바탕을 제공할 것으로 기대된다.;Ginsenosides, the major active ingredients of ginseng, have a variety of effects such as anticancer, antiinflammation, antioxidation and antiaging activities. In the present study, we demonstrated that compound K (20-O-beta-D-glucopyranosyl-20(S)-protopanaxadiol(IH-901,C-K)) and Rh2, intestinal metabolites of ginsenosides, induced significant apoptotic cell death of astrocytoma cells in a time and dose dependent manner. Apoptotic cell death was characterized by phosphatidylserine externalization and activation of caspase-3. However, these ginsenosides had no cytotoxic effect on primary astrocytes. Our data showed that C-K caused the loss of mitochondrial transmembrane potential (△ψm), release of mitochondrial cytochrome C into the cytosol and C-K could activate p38 MAP kinase and inhibition of p38 MAP kinase blocked C-K-induce cell death. On the contrary, Rh2 caused the increase of △ψm and ERK and JNK specific inhibitors increased Rh2-mediated cell death while p38 MAP kinase specific inhibitor had no effect on Rh2-mediated cell death. Although these two ginsenoside metabolites induced intracellular ROS, they mediated ROS-independent cell death. We found that these two metabolites induce similar cell death in astrocytoma cells but have different cell death pathways: p38 MAP kinase mediated-mitochondrial pathways might be involved in CK-induced apoptosis but independent on Rh2-induced cell death. Our results support that ginsenosides metabolites might be used as anticancer drugs.