Sulfiredoxin as a molecular target in cancer therapy

Abstract

Recent studies showed that many types of cancer cell have increased levels of reactive oxygen species (ROS) and enhanced antioxidant capacity in adaptation to intrinsic oxidative stress, suggesting that cancer cells are more vulnerable to oxidative insults and highly dependent on antioxidant systems compared with normal cells. Thus, disruption of redox homeostasis caused by a decline of antioxidant capacity is likely to be a way that selectively kills cancer cells. Sulfiredoxin (Srx) is an enzyme that catalyzes reduction of hyperoxidized peroxiredoxins and exerts a protective antioxidant role. In this study, we show that cancer cells can be killed through ROS-mediated mechanism using Srx inhibitor. Srx inhibitor increases ROS accumulation which leads to oxidative mitochondrial damages, resulting in cell death in A549 human lung adenocarcinoma. These cytotoxic effects of Srx inhibitor are in part reversed by overexpression of Srx. Moreover Srx inhibitor renders tumorigenic ovarian cells to be more susceptible to ROS-mediated cell death, compared with nontumorigenic cells. These results suggest that Srx can serve as a novel therapeutic target for cancer treatment based on redox-modulating mechanism.;암세포는 대부분 활성산소의 생성 정도가 증가되어 있고, 또한 내부의 산화적 스트레스에 적응하기 위해서 항산화 능력을 증가시킨 상태를 유지하고 있다. 그렇기 때문에 암세포는 일반 세포와 비교하여서 산화적 자극에 좀 더 민감하고, 항산화 시스템에도 더 높게 의존을 하는 경향을 보이게 된다. 따라서 인위적으로 세포 내 항산화 능력을 감소시키는 방법으로 redox homeostasis가 유지되지 못하게 하면 선택적으로 암세포만 죽일 수 있을 것이다. Sufiredoxin(Srx)은 과산화된 peroxiredoxin(Prx)의 환원을 도와 불활성화된 효소를 복구시켜서 Prx가 항산화 역할을 제대로 할 수 있게 해준다. 본 연구에서는 Srx 억제제를 이용하여서 암세포가 ROS-mediated mechanism을 통해서 죽는다는 것을 보여준다. Srx 억제제는 A549 human lung adenocarcinoma의 미토콘드리아의 산화적 손상을 유도하게 되는 활성산소의 축적을 증가시키고, 결과적으로 세포사멸에 이르게 하였다. Srx의 세포독성 효과는 세포 내 Srx 과발현을 함으로써 회복되었다. 게다가 Srx 억제제는 nontumorigenic cell과 비교했을 때 tumorigenic ovarian cell에서 ROS가 관련된 세포사멸을 좀 더 많이 일으켰다. 이러한 결과들은 Srx가 redox조절 기작을 기반으로 해서 암치료의 좋은 표적이 될 수 있음을 제시할 수 있다.