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Pyrido[1,2-a]indole-1,4-diones과 Benzo[f]pyrido[1,2-a]indole-6,11-diones 유도체의 합성 및 항진균 작용 연구

Title
Pyrido[1,2-a]indole-1,4-diones과 Benzo[f]pyrido[1,2-a]indole-6,11-diones 유도체의 합성 및 항진균 작용 연구
Authors
윤주희
Issue Date
2012
Department/Major
대학원 생명·약학부약학전공
Publisher
이화여자대학교 대학원
Degree
Master
Advisors
유충규
Abstract
Quinonoid 유도체들은 항진균, 항암, 항균, 항말라리아, nitric oxide synthase 저해작용 등 다양한 생리활성을 나타낸다. 본 연구에서는 quinone 유도체 중 우수한 생리활성이 예상되는 pyrido[1,2-a]indole-1,4-dione, benzo[f]pyrido[1,2-a] indole-6,11-dione 유도체와 새로운 기전의 항진균 작용을 갖는 각종 quinolinedione 유도체를 새로이 합성하여 그 생리활성을 검색하였다. 신약 개발의 중요한 lead compound인 3,6-dimethoxy-1,2-dimethyl cyclohexa-1,4-diene을 oxychlorination하여 얻은 2,3-dichloro-5,6-dimethyl cyclohexa-2,5-diene-1,4-dione에 pyridine derivatives와 active methylene derivatives을 넣어 2,3-dimethyl-pyrido[1,2-a]indole-1,4-dione 유도체 3a-n (JHBs)을 12개 합성하였고, pyridine derivatives만 붙인 1-(2-chloro-4,5- dimethyl-3,6-dioxo-cyclohex-1-enyl)-pyridinium chloride 유도체 3m-n (JHBs)을 2개 얻었다. benzo[f]pyrido[1,2-a]indole-6,11-dione에 pyridine derivatives과 active methylene derivatives을 넣어 benzo[f]pyrido [1,2-a]indole-6,11-dione 유도체 4a-o (JHCs)를 15개 합성하였고, pyridine derivatives만 붙인 1-(2-chloro-4,5-dimethyl-3,6-dioxo-cyclohex-1-enyl)- pyridinium chloride 유도체 4p-q (JHCs)를 2개 얻었다. 3-methyl-6,11-dioxo-6,11-dihydro-benzo[f]pyrido[1,2-a]indole-12-carboxylic acid methyl ester 4j (JHC10)에 LiAlH4를 과량 넣고 상온에서 3일간 반응시켜 12-hydroxymethyl-3-methyl-benzo[f]pyrido[1,2-a]indole-6,11-dione 유도체 5 (JHC-re)을 1개 합성하였다. 2-methylquinolin-8-ol을 oxychlorination하여 얻은 6,7-dichloro-2-methylquinoline-5,8-dione에 pyridine derivatives과 active methylene derivatives을 넣어 2-methylindolizino[3,2-g]quinoline-5,12-dione 유도체 8a-g (MKs)를 7개 얻었다. 5-amino-8-hydroxyquinoline을 oxychlorination하여 얻은 6,7-dichloroquinoline-5,8-dione에 CeCl3 존재 하에서 당량에 해당하는 amine을 가하면 6-(N-arylamino)-7-amino-5,8-quinoline dione의 6번 위치에 arylamine의 선택적 치환 반응이 일어나 높은 수율의 중간유도체를 얻었다. 여기서 얻은 중간유도체 각각을 DMF에 녹인 후 NaN3을 넣어 7번 위치의 Cl기를 amination하여 6-(N-arylamino)-7-amino-5,8- quinolinedione 유도체 12a-e (HSYSs)를 5개 얻었다. 그 다음 6-(N-arylamino) -7-amino-5.8-quinolinedione 유도체 각각을 DMAc 5 mL에 녹인 후, 당량에 해당하는 각각의 formaldehyde 또는 arylaldehyde를 가하여 1-phenyl-1H- imidazo[4,5-g]quinoline-4,9-dione 유도체 13a-g (HSYSs)를 7개 합성하였다. 합성한 유도체 (3a-n (JHBs), 4a-q (JHCs), 5 (JHC-re), 8a-g (MKs), 12a-e (HSYSs), 13a-g (HSYSs))들에 대하여 6가지 병원균주인 C. albicans, C. tropicalis, C. krusei, C. neoformans, A. niger 및 A. flavus에서 항진균 작용을 검색하였다. 각 화합물에 대한 MIC (minimum inhibitory concentration)는 액체 배지 희석법 (two fold broth dilution method)으로 하였고 대조 약물로는 fluconazole, flucytosine을 사용하였다. Indolequinone 유도체인 JHBs의 항진균 작용을 검색한 결과, 대체적으로 C. tropicalis, C. krusei, C. neoformans, A. niger, A. flavus 다섯 균주에 대해 좋은 약효를 나타냈고 몇몇 약물은 모든 균주에 대해 좋은 약효를 나타내기도 하였다. 모든 균주에 대해서는 3b (4-OCH3), 3f (4-OCH3), 3h (4-OCH3), 3l (4-OCH3)이 전반적으로 좋은 항진균 작용을 나타냈고 특히 3d (3-Cl)는 모든 균주에서 우수한 항진균 효과를 보였다. 반면에 유도체 3m (JHB13)과 3n (JHB14)은 거의 모든 균주에서 좋지 않은 효과를 보였다. JHCs 유도체의 경우 A. niger, A. flavus 균주에서 모든 유도체가 대체로 좋은 항진균 작용을 보였고 모든 균주에 대해서는 특히 4e (4-OCH3), 4h (4-OCH3), 4n (4-OCH3), 4b (3-CH3), 4g (3-CH3), 4j (3-CH3)가 대체적으로 fluconazole, flucytosine과 비슷하거나 좋은 항진균 효과를 보였다. 반면에 유도체 4o (JHC15)과 4p (JHC16)은 모든 균주에서 낮은 항진균 효과를 보였다. 유도체 4j (JHC10)의 에스테르기(-COO)를 환원시켜 얻은 유도체 5 (JHC-re)은 모든 균주에서 낮은 항진균 효과를 나타냈다. MKs유도체들의 경우 대체적으로 모든 균주에서 fluconazole보다 좋은 약효를 보였으며 특히 C. krusei, C. neoformans에 대해서 좋은 약효를 나타냈다. 특히 8c (4-OCH3), 8e (3-CH3), 8g (4-OCH3)는 C. albicans, C. tropicalis, A. niger, A. flavus에서 flucytosine과 비슷한 약효를 나타냈다. 12a-e (HSYSs)유도체 중에서 유도체 12c (4-OC2H5)와 12d (4-F)는 다른 유도체들에 비해서 비교적 약효가 뛰어남을 알 수 있었고 그 밖에 다른 유도체들은 다소 저조한 약효를 나타냄을 알 수 있었다. 13a-g (HSYSs)유도체들 대부분은 C.albicans에 대해서 낮은 항진균 작용을 보였으며 유일하게 arylaldehyde 유도체 13f (4-Cl)만이 flucytosine보다 우수한 항진균 작용을 나타냈다. 모든 균주에 대해서 우수한 항진균 작용을 보이는 유도체는 aliphaticaldehyde인 formaldehyde를 붙인 유도체보다 arylaldehyde를 붙인 유도체 13e (HSYS10), 13f (HSYS11), 13g (HSYS12)임을 알 수 있었다.;Quinones have been reported with various pharmacological activities such as antifungal, anticancer and antimalarial activities. Especially, compounds containing the heterocyclic quinone group represent an important class of biologically active compounds. Based on this consideration, indolequinone and qinolinedione derivatives were synthesized and evaluated for their antifungal activites. Indolequinone agents are a unique class of bioreductive cytotoxins that can function as dual substrates for both one/two-electron reductases. Indolequinone derivatives have been reported to have antifungal, anticancer activities. Based on this consideration, indolequinone stucture might be an important lead compound. Thus various indolequinone analogues were synthesized and evaluated for their antifungal activites. 2,3-Dimethyl-pyrido[1,2-a]indole-1,4-dione derivatives (JHBs) were obtained by substitution of 3-Dichloro-5,6-dimethylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione (2, QQ) with pyridine derivatives and active methylene derivatives (acetylacetone, methyl acetoacetate, ethyl acetoacetate, nitromethane). Benzo[f]pyrido[1,2-a]indole-6,11-dione derivatives (JHCs) were obtained by substitution of Benzo[f]pyrido[1,2-a]indole-6,11-dione (DCNP) with pyridine derivatives and active methylene derivative (acetylacetone, methyl acetoacetate, ethyl acetoacetate, nitromethane). 2-Methylindolizino[3,2-g]quinoline-5,12-dione (MKs) was obtained by substitutione of 6,7-Dichloro-2-methylquinoline-5,8-dione 7 (DMQ) with pyridine derivatives and active methylene derivatives (acetylacetone, nitromethane, nitroethane). 1-(N-Arylamino)-1H-imidazo[4,5-g]quioline-4,9-dione (HSYSs) were obtained by substitution of 6-(N-Arylamino)-7-amino-5,8-quinolinedione with the appropriate formaldehyde or arylaldehyde. The antifungal activities of all synthesized compounds were evaluated using the two fold broth dilution method against C. albicans, C. tropicalis, C. neoformans, C. krusei, A. flavus and A. niger. Their minimum inhibitory concentration (MIC) values were determined and compared with positive controls, fluconazole and flucytosine. In Indolequinone compounds, 2,3-Dimethyl-pyrido[1,2-a]indole-1,4-dione (JHBs) showed relatively potent antifungal activities against C. albicans, C.tropicalis, C. neoformans, C. krusei, A. flavus and A. niger compared to flucytosine. And JHB1-12 showed more potential antifungal activites than JHB13-14. Among other compounds, JHB4, JHB6 generally showed relatively potent antifungal activities against C. albicans, C. tropicalis, C. neoformans, C. krusei, A. flavus and A. niger compared to fluconazole and flucytosine. Benzo[f]pyrido[1,2-a]indole-6,11-dione derivatives (JHCs) showed relatively potent antifungal activities against C. albicans, C. tropicalis, C. neoformans, C. krusei, A. flavus and A. niger compared to flucytosine. 2-Methylindolizino[3,2-g]quinoline-5,12-dione (MKs) did not show antifungal activity against flucytosine. Finally, 1-(N-Arylamino)-1H-imidazo[4,5-g] quioline-4,9-dione derivatives (HSYSs) did not show potent antifungal activity against all tested pathogenic fungi except HSYS10, HSYS11, HSYS12.
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