Palladium acetate촉매반응을 이용한 Benzo[b]quinoline[7,8-d]thiophen-6,11-dione 유도체의 합성과 항진균 작용 연구

Abstract

Quinone 유도체들은 항진균, 항암, 항균, 항말라리아, nitric oxide synthase (NOS) 저해작용 등 여러 가지 생리활성을 나타낸다. 이에 본 연구에서는 quinone 유도체 중 우수한 항진균 작용이 있다고 보고되어진 2,3-dichloro-1,4-naphthalenedione (NQ), 6,7-dichloro-5,8-quinolinedione (QQ)1과 5,6-dichloro-4,7-benzimidazoledione (CBI) 유도체에 항진균작용이 더욱 증가됨이 예상되는 arylmercaptanes을 합성하고, palladium acetate을 촉매로 사용하여 benzo[b]thiophen-6,11-diones 유도체, benzo[b]-furan-6,11-diones 유도체 등을 합성하여 그 항진균 작용을 검색하였다. 전보에 의해 합성된 2,3-dichloro-1,4-naphthalenedione(NQ), 6,7-dichloro-5,8-quinolinedione (QQ), 5,6-dichloro-4,7-benzimidazoledione (CBI)에 에탄올과 과량의 CeCl₃를 넣고, bis-[S-(aryl)thio]quinones(NQSs, QQSs, CBISs)를 합성하였다. (Scheme 3) 또한 palladium acetate catalyzed cyclization는 새로운 heterocyclic systems의 합성에 효과적으로 이용되었고, quinone group 을 포함하고 있는 화합물들은 자연계에서 널리 분포된 물질중 생리학적으로 중요한 분류에 해당하는 물질들이다. Heterocyclic benzo[b]naphtho[2,3-d]furan-6,11-dione 유도체들은 우수한 생리활성 때문에 주목을 받고 있음에 착안하여 benzo[b]thiophen-6,11-dione을 촉매인 (Scheme 4) Pd(OAc)₂를 당량과 arylmercaptanes 당량을 넣고 반응시켜서 새로운 화합물을 합성하였다. 합성한 물질들에 대해 4가지 균주, Candida albicans, C. tropicalis, C. krusei, Aspergillus niger에 대한 항진균 작용을 검색하였다. 각 화합물에 대한 MIC (minimum inhibitory concentration)는 고체 배지 희석법 (two fold agar dilution method)으로 대조약물로는 fluconazole, flucytosine을 사용하였다. 그 결과 Candida albicans에 대해서는 대조약물인 fluconazole과 대체적으로 효과가 탁월히 우수하였고 flucytosine에 비해서는 전반적으로 효과가 비슷하거나 우수한 화합물도 있었다. 주로 NQSs series와 NQPDs series, NQOPDs series, JUOPDs series가 뛰어 났다. Candida. tropicalis에 대해서는 대조 약물인 fluconazole과 flucytosine의 항진균 작용이 아주 강하였고 주로 QQPDs는 다른 균주에 비해 선택적으로 C.. tropicalis에 대해서 아주 우수한 항진균작용이 있었다. Candida. krusei에서는 NQSs series가 강한 항진균작용을 가지고 Aspergillus niger에 대해서는 대부분의 유도체가 대조약물인 fluconazole, flucytosine과 비슷하였으며 특히 CBISs series에서 우수한 효과를 보였다.;Quinones derivatives have been reported with various pharmcological effects such as antifungal, anticancer, and antimalarial activities. Especially, the benzo[b]naphtho[2,3-d]furan-6,11-diones have received attention due to their potential biological activities. We designed and synthesized benzo[b]naphtho[2,3-d]thiophen-6,11-diones(NQPDs), benzo[b]quinolino[2,3-d] thiophen-6,11-diones(QQPDs), benzo[b]benzimidazol[2,3-d]thiophen-6,11-diones(CBIPDs) andbenzo[b]quinolin[2,3-d]furan-6,11-diones(QQOPDs, JUOPDs) as a bioisostere of the benzo[b]naphtho[2,3-d]furan-6,11-diones. Benzo[b]quinolin[2,3-d]thiophen-6,11-diones were synthesized as followings. Reactions of 6,7-dichloro-5,8-quinolinedione and arylmercaptanes in ethanol at room temperature and a catalytic amount of palladium acetate gave compounds of benzo[b]quinolin[2,3-d]thiophen-6,11-dione derivatives in good to high yields. In addition, in a similar manner, the benzo[b]naphtho[2,3-d]thiophen-6,11-diones, benzo[b]benzimidazol[2,3-d] thiophen-6,11-diones, benzo[b]quinolin[2,3-d]furan-6,11-diones were synthesized from 2,3-dichloro-1,4-naphthalenedione, 5,6-dichloro-4,7-benz-imidazoledione, 6,7-dichloro-5,8-quinolinedione and 2,3-dichloro-juglone, respectively. However, attempted synthesis of the 2-arylmercapto-1,4-naphthoquinone, 6-arylmercapto-5,8-quinolinedione, 5-arylmercapto-4,7-benzimidazoledione derivatives by substitution of 1,4-naphthoquinones/5,8-quinolinedione/ 4,7-benzimidazoledione with arylmercaptanes failed to yield the desired product. We obtained only 6,7-bis-[S-(aryl)thio]-5,8-naphthalenedione (NOSs), 6,7-bis-[S-(aryl)thio]-5,8-quinolinedione(QQSs) and 6,7-bis-[S-(aryl)thio]- 5,8-benzimidazoledione(CBISs) The effects of these compounds (NOSs, QQSs, CBISs, NQPDs, QQPDs, CBIPDs, QQOPDs, JUOPDs) on antifungal activities against pathogenic fungi (C. albicans, C. tropicalis, C. krusei and Aspergillus niger) were evaluated using the two fold agar dilution method and tested for in vitro antifungal activities. The minimum inhibitory concentration (MIC) values of test compounds were determined, and compared with positive controls, fluconazole and flucytosine. Synthesized compounds showed potent antifungal activities.