Zidovudine 을 함유한 PLGA microparticle의 제조 조건이 봉입 효율 및 물리적 특성에 미치는 영향

Abstract

Zidovudine(AZT)은 AIDS 치료에 효과적인 약물이나 경구 투여시 간에서의 초회통과효과로 인해 생체이용율이 낮다. 또한 bone marrow에 독성이 있어서 빈혈이나 백혈구 감소증 등 부작용을 나타낸다. 이것은 용량의존성 부작용으로 이것을 감소시키기 위해서는 투여량을 감소시켜야 한다. 그러나 이 약물은 경구투여후 빠르게 위장관으로 흡수되며 간에서의 초회통과효과로 인해 반감기가 0.9~1.5시간 정도로 짧고 생체이용율이 60%정도여서 고용량을 자주 투여(200mg, 네시간마다)해 주어야 한다. 이 점을 해결하기 위하여 AZT를 micropar- ticle에 봉입하려는 시도가 많이 이루어지고 있다. 그러나 AZT가 수용성이기 때문에 봉입효율(EE)이 낮다. 따라서 본 논문에서는 이점을 해결하기 위하여 제조 조건을 변화시키면서 봉입효율을 측정하고 크기 그리고 외형을 관찰하였으며 마지막으로 pH7.4 phosphate buffer에서 용출실험을 했다. Microparticle 제조에는 생체적합성이며 생분해성인 poly(lactide-co-glycolide)(PLGA 50:50)을 사용하였다. 제조법은 solvent evaporation-extraction 법이며 사용한 에멀젼은 oil-in-water 에멀젼과 water in oil in water 에멀젼이다. 에멀젼화제로는 polyvinylpyrrolidone (PVP)를 사용하였다. 변화시킨 제조 조건은 유상에서의 PLGA 농도와 span 60의 농도, AZT의 loading 양, 수상의 PVP 농도, IPA 농도 그리고 pH이다. 그리고 수상에 AZT와 gelatin을 첨가해 보았다. O/W의 경우 PVP 3%, pH5, isopropyl alcohol(PVA) 10%인 경우 EE가 증가하였으며 W/O/W의 경우에는 span 60 0.1% IPA 20% 그리고 PLGA 10%일 때 EE가 증가하였다. 또한 수상에 ZDV와 gelatin을 첨가한 경우 EE가 뚜렷이 증가하였다. 크기에 영향을 주는 요인은 PLGA의 농도와 유상과 수상 간의 비였으며 외형의 경우 PLGA 침전에 영향이 있을 때 구형이 일그러진 것을 관찰할 수 있었다. O/W 에멀젼으로 제조한 경우에 용출 속도는 형성된 pore의 정도와 크기에 많은 영향을 받았다. EE가 높은 경우 AZT가 확산되어 나가면서 형성되는 pore에 의해 용출속도가 증가하였으며 IPA 첨가에 의해 pore가 형성되면서 용출속도에 변화가 있었다. W/O/W 에멀젼으로 제조한 경우에는 내부 AZT간 밀도와 수용성 정도에 많은 영향을 받았다. EE가 증가되면 내부 밀도가 증가하면서 용출 속도가 감소하였다. Gelatin을 첨가한 경우에는 내부의 수용성이 증가하면서 용출액의 확산이 용이해져서 용출속도는 증가하였다. PLGA 농도를 증가시킨 경우 외부의 PLGA 밀도가 증가되어 용출속도는 감소하었다. 두 방법간의 용출 양상 차이는 제조과정에서의 emulsion 형성 방법의 차이에 의해 전자는 matrix 형태로 후자는 reservoir 형태로 제조되었기 때문으로 생각된다. 따라서 수용성 약물의 EE를 증가시키기 위해서 효과적인 방법은 gelatin 등을 첨가하여 내부 수상의 점도를 증가시키는 것으로 생각된다. O/W의 경우도 점도를 증가시킬 수는 있으나 제조시 크기가 증가한다는 단점이 있다. 그러나 W/O/W의 경우 내부 수상의 점도를 증가시켜도 sonication으로 에멀젼화를 하므로 크기에 많은 영향을 주지 않을 것으로 생각된다. 따라서 내부 수상의 점도를 증가시킬 수 있는 여러 방법을 연구함으로써 수용성 약물의 EE가 증가할 것으로 기대된다.;Zidovudine(AZT) is an effective drug for AIDS. However, bioavailability of AZT after oral administration is only 60% because of the first pass effect. If AZT is delivered in microparticles, bioavailablility would increase, AZT would be targeted to macrophage and dose-dependent side effects could decrease. The problem is low entrapment efficiency(EE) of AZT due to the high solubility in water. The purpose of this study is finding the optimum conditions for high EE by changing the conditions of preparations. Microparticles were prepared by solvent extraction-evaporation method using poly(DL-lactide-co-glycolide)(PLGA, 50:50) and emulsion types were oil in water(O/W) and water in oil in water(W/O/W). The factors are PLGA and span 60 concentration in oil phase, AZT loading amount, polyvinylpyrroli- done(PVP) and isopropyl alcohol(IPA) concnetration in water phase and pH. And gelatin and AZT is added in water phase. In case of O/W, 3% of polyvinylpyrrolidone(PVP) concentration, pH 5 of water phase and 10% of isopropyl alcohol(IPA) concentration showed the highest EE. In case of W/O/W, 0.1% of span 60, 20% of IPA and 10% of PLGA showed the highest EE. When AZT was pre-saturated in water phase, EE was highly increased in W/O/W and O/W. When gelatin was in the first water phase, EE was highly increased too. The size is affected by PLGA concnetration and ratio of oil phase and water phase. When PLGA precipitation is affected the morphology is affected too. In case of O/W, porosity has an effect on release rate. When EE increase the porosity increase by AZT which is released out. And IPA is effect on porosity. In case of W/O/W, density of AZT in core and solubility of core have an effect on release rate. When EE increase density of AZT in core increase. If gelatin is added in water phase solubility of core increase. The difference of release rate of each method is due to the difference of emulsion type. By doing research increasement of the viscosity of inner water phase, the EE of water soluble drug will be expected to increase.