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Terpene계 정유 물질이 Prostaglandin E1의 피부 투과에 미치는 영향

Title
Terpene계 정유 물질이 Prostaglandin E1의 피부 투과에 미치는 영향
Authors
김윤전
Issue Date
2001
Department/Major
대학원 약학과
Publisher
이화여자대학교 대학원
Degree
Master
Abstract
Prostaglandin E_1(이하 PGE_1)은 혈관확장, 혈액응고 저해의 작용을 가지는 내인성 물질로서 주로 말초순환장애의 치료에 사용되어 왔으며, 최근에는 혈류 개선 효과에 의한 발기부전 치료제로 응용되고 있다. 현재 개발되어 발기부전에 쓰이는 PGE_1제제는 쓸 때 녹여 쓰는 주사제로서 직접 해면조직에 주입하는 것이다. 그러나 이 방법은 약물 투여시 self-injection의 두려움과 주사 후에 나타나는 불쾌감이나 통증이 큰 문제점으로 지적되어 새로운 경로로의 제제 연구가 요구되는 상황이다. 따라서 본 연구에서는 제제 사용의 편리성과 작용부위로의 빠른 흡수를 고려한 경피투여제제로의 개발을 위해 정유에서 추출한 terpene계 물질을 투과촉진제로 사용하여 투과도를 높이고 mechanism을 알아보고자 하였다. Terpene계 정유는 안전성이 확립된 carvone, cineole, eugenol, limonene, menthol, menthone, nerolidol의 7가지 정유 5%를 50% ethanol 용액에 넣어 실험에 사용하였으며 이전 실험에 사용하였던 lauryl alcohol과 oleic acid도 동일한 액상으로 하여 실험, 비교하였다. 투과 촉진 정도를 비교하기 위하여 수컷 hairless mouse의 등피부를 사용하여 Keshary-Chien diffusion cell로 피부투과시험을 하였다. 각각의 투과 촉진제에 대한 permeability coefficient와 enhancement ratio를 구해 투과 촉진제의 종류에 따른 영향을 비교, 검토한 결과 가장 우수한 효과를 보인 투과 촉진제는 eugenol로 대조군에 비해 18배 정도의 투과 개선 효과가 있었다. 투과 촉진제가 각질층의 지질을 어느 정도 추출하는지 알아보기 위해 FT-IR로 각질층 지질 피크를 측정해 본 결과 대부분의 투과 촉진제가 각질층의 지질을 어느 정도 추출해 내는 것으로 나타났다. 그 중 대조군에 비해 지질 피크를 50%이상 감소시킨 것은 menthol, limonene, nerolidol, carvone이었고 lauryl alcohol도 45%가량의 추출율을 보였다. 투과 촉진제로 처리한 각질층을 DSC로 측정한 결과 투과 촉진제 대부분이 각질층의 지질 이중막 배열을 흐트러지게 하는 것으로 나타났다. Oleic acid의 경우 14.46℃로 가장 큰 전이온도 감소를 나타냈고 enthalpy도 0.73J/g으로 매우 낮게 나타났다. 정유 중에서는 eugenol이 가장 큰 영향을 주었는데 전이 온도가 8.99℃ 감소되었고 enthalpy는 2.30J/g으로 나타났다. 각질층의 주요 구성성분 중 하나인 콜레스테롤을 어느 정도 용해시킬 수 있는지 실험을 한 결과 cineole이 함유된 액제가 449.69㎍/ml로 가장 큰 용해도를 보였고 oleic acid, lauryl alcohol도 좋은 용해도를 보였다. 실험 결과 전체적으로 terpene계 정유성분 대부분에서 PGE_1 투과 촉진 효과가 나타났음을 알 수 있었다. 특히 eugenol은 기존에 쓰던 투과 촉진제보다 좋은 효과를 나타내었다. 투과 촉진 mechanism은 매우 다양하여 여러 가지 요인에 의해 촉진 정도가 달라지는데 PGE_1의 경우 각질층의 지질을 추출시키고 지질 이중막 배열을 혼란시킬 수 있는 능력이 모두 갖추어진 것일수록 투과 촉진력이 좋다는 것을 알 수 있었다. 그러나 약물과 투과 촉진제간의 상호작용, 액제 내에서의 약물고유의 활동도, 약물의 용해도도 주요한 factor가 될 수 있으므로 투과 촉진제로 인한 약물의 용해도, 분배도의 변화도 고찰도 필요하다고 생각된다.;PGE_1 is the endogenious substance of potent vasodialator as well as inhibitor of platelet aggregation. It has been paid attention as a remedy of impotence by the improvement of blood flow. For the transdermal delivery, we investigated terpenes as penetration enhancer and their mechanism in the transdermal delivery of PGE_1 in comparison to oleic acid and lauryl alcohol. The terpenes included (S)-(+)-carvone, cineol, eugenol, (R)-(+)-limonene, L-(-)-menthol, menthone, nerolidol at 5%w/v concentrations in 50% ethanol. The penetration rate of PGE_1 across excised hairless mouse skin was experimented using Keshary-Chien diffusion cell at 37℃. Fourier transform infrared (FT-IR) spectroscopy, differential scanning calorimetry (DSC) and cholesterol solubility test studies were undertaken to investigate the effect of enhancers on the biophysical properties of the stratum corneum in order to understand the mechanism of percutaneous absorption enhancement of PGE_1 by terpenes. The results of permeation studies suggest the eugenol should be the effective penetration enhancer in the delivery of PGE_1. In addition, FT-IR results indicate that most terpenes, especially limonene and menthol caused the lipid extraction and DSC data show eugenol and oleic acid clearly increased in the average lipid acyl chain disorder of treated sample. The cineol among terpenes has the best cholesterol solubility. The eugenol is found to have an influence on the lipid matrix of the stratum corneum the most significantly.
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