5-Fluorouracil과 그 유도체를 함유하는 Solid Lipid Nanoparticles 의 제조와 평가

Abstract

Solid Lipid Nanoparticles (SLNs)은 고형 지질을 운반체로 하여 생체 적합성이 양호하고 주사 투여가 가능한 미립자성 운반 시스템이며 약물 조절 방출에 적합하다. SLNs은 용융된 지질에 약물을 봉입 시키고 계면활성제를 넣은 물과 유화(homogenization), 냉각시킨 후 감압 건조하여 제조하였다. 모델 약물로는 항암제로 널리 쓰이는 5-fluorouracil과 이보다 친유성이 높을 것으로 기대되는 5-fluorouracil의 유도체 (1-benzoyl-5-fluorouracil)를 합성하여 사용하였고, 각 약물의 분배 계수가 약물 봉입에 미치는 영향을 살펴보았다. 계면활성제로는 tween20, tween80을 사용하여 그 종류와 농도에 따른 약물 봉입량 및 용출 양상의 차이를 보았고, homogenization 회전속도를 달리한 SLNs의 입자 분포, 약물 봉입량을 비교하였다. 약물 봉입량은 약물의 분배 계수가 클수록, 그리고 계면활성제로 tween80을 사용하였을 경우에 많았다. 또, homogenization 회전속도가 증가할수록 약물 봉입량은 증가했으나 증가한 정도는 그리 크지 않았다. SLNs의 평균입자크기는 40-600nm이며 계면활성제의 종류 및 농도와 homogenization의 회전속도에 따라 평균입자크기가 달라졌다. 계면활성제로 tween80을 사용한 SLNs은 tween20을 사용한 SLNs보다 평균입자크기가 더 작았다. 계면활성제, 특히 tween80의 농도가 증가할수록 평균입자크기는 작아졌으며, 평균입자크기가 작아지는 정도는 tween80을 사용한 SLNs이 tween20을 사용한 SLNs보다 그 정도가 컸다. 또, homogenization 회전속도를 높일수록 평균입자크기가 더 작아졌다. 그러나, 회전속도보다는 계면활성제의 종류와 농도가 평균입자크기를 조절하는데 더 큰 영향을 미쳤다. 약물의 용출 양상에 영향을 미치는 것은 약물 자체의 성질, SLNs의 입자 크기, 계면활성제의 종류와 양, 약물의 봉입 위치 및 양등이다. Tween20을 사용했을 경우의 약물 용출 양상은 tween80을 사용했을 때보다 대체적으로 용출률이 더 높았다. 또, 계면활성제의 농도가 2%일 때 용출률이 가장 낮았으며 지용 성이 상대적으로 큰 1-benzoyl-5-fluorouracil을 model drug으로 한 SLNs의 용 출률은 5-fluorouracil을 model drug으로 한 SLNs의 용출률보다 낮았다. SLNs은 지용성 약물에 적합한 약물 전달 시스템으로 약물 각각에 대하여 최적의 계면활성제 종류와 농도로 제조하였을 때 주사용 약물 조절 방출 제제로의 개발 가능성이 기대된다.;Solid Lipid Nanoparticles(SLNs) are particulate systems for parenteral drug administration and have good biocompatibility, stability. SLNs were produced by homogenization process using hot dispersion technique of a melted lipid (lauric acid) dispersed in an aqueous surfactant solution at increased temperatue (85℃). SLNs were made from lipid (lauric acid) and nonionic surfactant such as polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters (tween20,80). We used several drugs (5-fluorouracil, 1-benzoyl-5-fluorouracil) to estimate the effect of partition coefficient to the loading efficiency and to study the release behavior. 1-Benzoyl-5-fluorouracil, the derivative of 5-fluorouracil(the hydrophilic antitumor agent) was synthesized to show more lipophilic than 5-fluorouracil and characterized by 1H-NMR, Infrared (IR) and UV spectroscopy. We investigated the effect of surfactant-related ( the kind of surfactant, concentration ) changes, rpm of homogenization in the formation of SLNs and observed the drug contents, part icle size using laser diffraction analysis, and release pattern performed by the dialysis test. The mean particle size of SLNs was 40-600nm. By increasing the rpm of homogenization, the mean particle size of SLNs was decreased. But this is not the effective way than changing the kind of surfactants and surfactant concentration to decrease the mean particle size. The drug contents increased by using more lipophilic drug and the release rate of more lipophilic drug was slower than less lipophilic drug(5-fluorouracil). The rate of release increased at 0.5-1.0% of surfactant concentration and decreased at 2%. When we make SLNs by selecting the optimum kind of surfactants and their concentration, we can control the release of drug and the particle size effectively as intravenous or oral formulations.