내피의존성 혈관이완 억제효능을 지닌 quinazolinedione 물질의 합성 및 생리활성 연구

Abstract

LY83583은 강력한 NO의존성 endothelium-dependent vasorelaxation의 저해제이고 NOS activity를 억제함으로써 cGMP의 생성을 억제한다. LY83583의 화학구조는 6-phenylamino-5,8-quinolinedione이며 pharmacophore로 작용하리라 생각되어 LY83583의 isostere인 새로운 6/7-arylamino-5,8-quinazolinedione 유도체 (SKHs 와 DQZs)를 합성하여 내피의존성 혈관이완 억제능과 항진균 작용을 검색하였다. 5,8-Quinazolinediol (15)을 K₂Cr₂O_7와 H₂SO₄로 산화하여 5,8-quinazolinedione (16)을 58% 수율로 합성하였다. 이 물질을 arylamine과 CeCl₃·7H₂O 촉매하에 반응시켜 35-65% 수율로 선택적인 6-arylamino-5,8-quinazolinedione 5을 얻었다. 7-methoxy-5,8-quinazolinedione (11)을 arylamine과 CeCl₃·7H₂O 촉매하에 반응시켜 30-70% 수율로 선택적인 7-arylamino-5,8-quinazolinedione 4을 합성하였다. 위에서 얻은 유도체들의 혈관이완 억제능을 알아보기 위해 organ bath에서 phenylephrine (PE)으로 처리해 수축시킨 rat의 대동맥이 acetylcholine (ACh)에 의해 이완될 때, 합성한 약물을 투여해 이완이 저해되는 정도를 측정해서 LY83583과 비교하여 검색하였다. 그 결과 합성한 유도체들 (SKHs 4와 DQZs 5)은 모두 PE로 처리한 흰쥐의 적출동맥에 ACh-유도 내피의존성 혈관이완 억제작용이 있었다. SKHs 4와 DQZs 5은 0.1 μM의 낮은농도에서 ACh의 EC50 수치를 증가시켰고, maximal response는 감소시켰다. 그 중 SKH03, SKH04, SKH06, SKH08, SKH09, SKH17, SKH24, SKH25가 현저하게 vasorelaxation을 억제하였다. 즉 6/7-arylamino-5,8-quinazolinedione (SKHs 4와 DQZs 5)은 우수한 내피의존성 혈관이완억제효과를 보여주었다. 합성한 유도체들의 항진균작용은 병원성 진균의 대표적인 지표가 되는 Candida albicans, C. krussei, C. tropicalis와 Aspergillus. niger에 대해 최소 발육 저지 농도, 즉 MIC (minimum inhibitory concentration)를 고체 배지 희석법으로 검색하였다. 합성한 유도체들은 C. tropicalis 균주에 대해서는 대부분의 약물이 대조군으로 사용된 fluorocytosine보다 좋거나 비슷한 수준의 항진균 작용을 나타냈다. 그러나 다른 Candida 속 균주와 Aspergillus 속 균주에 대해서는 약효가 약한 것을 관찰할 수 있었다.;LY83583 (6-phenylamino-5,8-quinolinedione) is a potent inhibitor of endothelium nitric oxide (NO)-dependent vasorelaxation and lowers intracellular cGMP due to inhibitions of nitric oxide synthase (NOS) activity. Therefore 6-and 7-arylamino-5,8-quinazolinediones as bioisosteres of LY83583 were synthesized and evaluated for the endothelium-dependent vasorelaxation and antifungal activities. 6-Arylamino-5,8-quinazolinediones were synthesized by regioselective nucleophilic substitution of the quinazolinedione with arylamines in the presence of Ce(III) ions. 7-Arylamino-5,8-quinazolinediones were synthesized by the regioselective substitution of the 7-methoxy-5,8-quinazolinedione with arylamines. These new compounds synthesized were tested for their inhibitory activities on acetylcholine (ACh)-induced vasorelaxation of phenylephrine (PE)-precontracted rat aorta with intact endothelium. All synthesized quinazolinediones showed potent and efficacious inhibitory effect on the acetylcholine (ACh)-induced vasorelaxation. The quinazolinediones reduced the maximal response with increase of EC50 values for ACh at the test concentration of 0.1μM. Among them, the compounds SKH03, SKH04, SKH06, SKH08, SKH09, SKH17, SKH24, and SKH25 strongly inhibited the vasorelaxation. The results indicate that 5,8-quinazolinedions are potent inhibitors of endothelium-dependent vasorelaxation. In addition antifungal activities of 5,8-quinazolinediones were evaluated in vitro MIC test using the two fold agar streak dilution method against Candida albicans, C. tropicalis, C. krussei and Aspergillus niger. 6- and 7-arylamino-5,8-quinazolinedions showed weak antifungal activities compared to the reference compound, fluorocytocine.