Oxidative stress induces IKK activation by releasing Hsp60 from mitochondria

Abstract

In mitochondria, the heat shock protein 60 (Hsp60) is a key chaperonin protein that is responsible for refolding of nuclear-encoded mitochondrial proteins. However, a number of studies have shown a role of cytosolic Hsp60 in cell death or survival signaling, which is still controversial. Here I show that the Hsp60 is released from mitochondria to the cytosol under oxidative stress. Released Hsp60 interacted with the IKK complex and induced its activation. The release of Hsp60 from mitochondria was dependent on the voltage dependent anion channel (VDAC) and adenine nucleotide translocase (ANT) mitochondrial membrane pore complex. The blockade of cytosolic Hsp60 and IKK complex interaction by introduced Hsp60 antibody diminished oxidative stress induced IKK activation. Also, mitochondrial released Hsp60 was involved in IKK activation under diamide induced oxidative stress condition. Taken together, these results demonstrate that cytosolic Hsp60 protects cells against oxidative stress via IKK/NF-kB activation.;미토콘드리아 내에 존재하는 Hsp60은 핵으로부터 번역되는 미토콘드리아 내 단백질들을 refolding시킴으로써 샤페론 기능을 하는 단백질로 알려져 있다. 그러나 많은 연구들은 세포질에 존재하는 Hsp60이 세포의 사멸과 생존에 관련된 신호전달에서 그 역할이 불 분명하다는 것을 보여주고 있다. 이번 연구에서 우리는 산화적인 스트레스에 놓인 세포들에서 Hsp60이 미토콘드리아로부터 방출된다는 것을 보여준다. 방출된 Hsp60은 IKK 복합체와 결합하여 그것의 활성을 유도했다. 특히 미토콘드리아로부터 Hsp60이 방출되는 것은 미토콘드리아의 막에 구멍을 형성하는데 관여하는 복합체 중 VDAC과 ANT에 의존적이었다. 실험적으로 항체 주입을 이용하여 Hsp60과 IKK 복합체 간의 결합을 저해했을 때 산화적인 스트레스로 유도되었던 IKK 복합체의 활성이 감소되었다. 또한 산화적인 스트레스를 유발한다고 알려져 있는 또 다른 화합물인 Diamide를 처리하였을 때도 미토콘드리아로부터 방출된 Hsp60이 IKK 복합체의 활성을 유도했다. 이러한 결과들을 종합해보면, 본 연구는 세포질에 존재하는 Hsp60이 IKK복합체와 NF-kB 활성을 통해 산화적인 스트레스로부터 세포들을 보호한다는 것을 알 수 있다.