간세포암 환자의 간이식 후 재발에 영향을 미치는 위험인자 분석

Abstract

간경변이 동반된 간세포암 환자의 간이식은 저하된 간기능을 회복하고 종양을 완전히 절제할 수 있다는 이점에서 그 빈도가 급격히 증가하고 있다. 그러나 이식 후 간세포암이 재발하는 경우 암의 진행속도가 빠르고 다발성인 경향을 보여 환자의 장기생존을 크게 위협한다. 따라서 이식 전 후로 재발을 막기 위한 적극적인 연구와 적절한 사후관리가 요구되고 있다. 본 연구에서는 2005년 1월부터 2009년 9월까지 서울대학병원에서 간이식을 시행한 20세 이상 성인 환자 중 tacrolimus를 일차 면역억제제로 사용한 108명의 의무기록을 분석하여 이식 후 1년간 간세포암의 재발현황과 재발에 영향을 미치는 위험인자를 분석하였다. 수술 전 다른 악성종양으로 치료를 받은 기왕력이 있는 환자 3명, 다른 장기에 전이가 있었던 환자 4명, 이식 후 1년 이내에 일차 면역억제제를 tacrolimus에서 다른 약물로 변경한 8명을 제외한 93명의 환자를 최종 후향적으로 연구하였다. 이식 전 후 환자의 임상상태는 비약물학적 위험인자에 대한 변수로, 이식 후 면역억제요법의 차이는 약물학적 위험인자에 대한 변수로 설정하였다. 면역억제요법은 tacrolimus를 기본으로 steroid와의 이중요법이나 항증식제인 mycophenolate mofetil(MMF)을 추가한 삼중요법이 시행되었으며 Interleukin-2 receptor monoclonal antibody인 basiliximab 유도요법이 선택적으로 사용되었다. 또한 tacrolimus의 혈중농도 차이에 따른 암의 재발빈도를 분석하기 위해 이식 후 7일, 14일, 30일, 3개월, 6개월, 12개월의 평균 약물 혈중농도를 측정하였다. 각각의 변수가 간세포암의 재발에 미치는 영향을 평가하기 위해 univariate Cox regression model이 사용되었다. 위의 결과 재발에 유의한 영향을 미치는 변수에 대해서 stepwise multivariate Cox regression model을 시행하여 각 변수들의 독립성을 확인하였다. 1년 무병생존율을 측정하기 위해 Kaplan-Meir method를 사용하였으며 각 subgroup은 Log-Rank test로 비교하여 p-value를 측정하였다. 두 subgroup의 비교는 연속형 자료의 경우 Student's t-test를 이용하였고 범주형 자료는 Pearson's chai-square test나 Fisher's exact test를 사용하였다. p-value 0.05미만의 경우 통계학적으로 유의한 것으로 간주하였다. 93명에 대해 이식 후 간세포암의 재발에 영향을 미치는 위험인자를 단변량 분석한 결과 α-fetoprotein(AFP) level 400 ng/mL 초과(p=0.000), 종양의 크기 3cm 초과(p=0.000), 분화도 G3-G4(p=0.021), microvascular invasion (p=0.000), serosal invasion(p=0.026), TNM stage pT2-pT3(p=0.016), Milan criteria unfulfilled(p=0.005), tacrolimus 1년 평균 혈중농도의 차이(p=0.038), basiliximab 사용(p=0.043)에서 유의한 결과를 보였다. 이를 바탕으로 다변량 분석한 결과 혈중 AFP level 400 ng/mL 초과(p=0.000), microvascular invasion (p=0.009), Milan criteria unfulfilled(p=0.034), basiliximab 사용(p=0.008)에서 각각 독립적으로 재발에 유의한 영향을 미치는 인자로 나타났다. ROC analysis를 통해 tacrolimus cut-off value를 7.81 ng/mL로 설정하고 이를 기준으로 tacrolimus 고농도군과 저농도군으로 나누어 1년 생존율을 비교한 결과 tacrolimus 고농도군에서 생존율이 유의하게 낮았다(p=0.001). 또한 tacrolimus 고농도군이 다변량 분석에서 유의한 결과를 보인 위험인자들을 동반하는 경우 암의 재발률을 유의하게 높였다(p=0.023). Steroid의 누적용량, mycophenolate mofetil의 사용유무 및 누적용량은 재발에 유의한 영향을 미치지 않았다. 간이식 수술 중 간세포암 환자가 차지하는 비중이 점차 증가함에 따라 간세포암 재발방지의 중요성이 강조되고 있다. 이식 전 환자상태와 더불어 이식 후 사용되는 면역억제요법과 약물 혈중농도에 따른 재발률의 차이가 여러 연구 결과에서 보고된 만큼 한국인의 간세포암 재발에 유의한 영향을 미치는 위험인자를 분석하고 적절한 면역억제제의 혈중농도를 제시하는 것은 이식 후 환자관리에 도움을 줄 것으로 판단된다. 특히 앞으로 국내 환자들을 대상으로 면역억제요법과 간세포암 재발과의 상관관계에 대해 다각적인 연구가 진행되어 이식 거부반응을 억제하는 동시에 암의 재발을 최소화하는 적절한 치료지침이 정립되기를 기대한다.;Liver transplantation is regarded as an effective treatment for early hepatocellular carcinoma(HCC) and it has become standard therapy in Korea. However tumor recurrence after transplantation still remains the main cause of death for HCC patients. After recurrence, the progression of tumor is rapid and aggressive, so mortality rate is up to 80%. The objective of this study was to analyze the risk factors including pharmacological factors affecting HCC recurrence after liver transplantation. A retrospective review of patient's medical record was done. A total of 93 HCC patients who underwent a cadaveric or a living donor liver transplantation in Seoul National University Hospital between January 2005 and September 2009 were included. All patients received tacrolimus as a main immunosuppressant. Non-pharmacological risk factors such as demographics and pathologies of patients were analyzed. Pharmacological risk factor such as immunosuppressive regimen and drug exposure were also analyzed. The one year tumor free survival rate was 87.10%, which was considerably high compared with previous studies. To evaluate the correlation between risk factors and tumor recurrence, univariate and multivariate Cox regression was performed. In univariate Cox regression of non-pharmacological risk factors, pre-transplant AFP blood level over 400 ng/ml(p=0.000), Tumor size over 3cm(p=0.000), Tumor differentiation G3-G4(p=0.021), microvascular invasion(p=0.000), serosal invasion(p=0.026), TNM stage pT2-pT3(p=0.016), Milan criteria unfulfilled(p=0.005) affected HCC recurrence. In pharmacological risk factors, 1 year average tacrolimus exposure(p=0.038) and basiliximab induction(p=0.043) affected HCC recurrence. After multivariate Cox regression, AFP blood level(p=0.000), microvascular invasion(p=0.009), Milan criteria unfulfilled(p=0.034), basiliximab induction(p=0.008) were independently and significantly associated with HCC recurrence. The receiver operating characteristic(ROC) analysis was carried out and 7.81 ng/ml was confirmed as a cut-off value of one year tacrolimus exposure. Patients who received tacrolimus above 7.81 ng/ml classified as a high drug exposure group. Kaplan-Meir analysis revealed that this high drug exposure group's one year survival rate is significantly lower than low drug exposure group(p=0.001). When high drug exposure group has other prognostic risk factors, it increased the incidence of HCC recurrence significantly higher than low drug exposure group. In conclusion, high tacrolimus exposure and basiliximab induction therapy as well as pathologic pre-transplant tumor status are associated with HCC recurrence. Therefore, careful selection of immunosuppressant regimen and adjustment of immunosuppressant after liver transplantation in HCC patients should be implemented. In addition, large scale randomized prospective study is necessary to confirm the effect of tacrolimus exposure and basiliximab induction on HCC recurrence after liver transplantation.