한국인 유방암 환자에서 Bisphosphonates 사용 후 발생한 턱뼈괴사의 위험인자 분석

Abstract

Bisphosphonates는 전이성 뼈전이가 발생한 유방암 환자의 골격근 관련 증상과 고칼슘혈증을 줄이는데 중요한 약물이다. 턱뼈괴사는 최근에 밝혀진 bisphosphonates의 이상반응으로 환자의 삶의 질에 부정적 영향을 끼칠 수 있다. 그럼에도 불구하고 턱뼈괴사의 위험인자에 대한 규명은 아직 제한되어 있는 실정이다. 이에 본 연구에서는 한국인 유방암 환자에게 bisphosphonates 투여시 발생하는 턱뼈괴사의 위험인자를 찾아내어 우리나라 유방암 환자의 bisphosphonates 치료에 참고 자료로 활용할 수 있도록 하고자 하였다. 2001년 1월부터 2009년 6월까지 국립암센터에서 bisphosphonates 정맥투여 후 턱뼈괴사가 발생한 20명의 유방암 환자를 환자군으로, 2009년 6월 bisphosphonates를 정맥투여받은 유방암 환자들 중 턱뼈괴사가 발생하지 않은 40명의 유방암 환자를 대조군으로 하여 성별, 나이, 체질량지수, 음주력, 흡연력, 기저질환 유무, 재발력, 무병생존기간, 항암제 사용 기간, aromatase inhibitors, tamoxifen, bisphosphonates의 약물 사용력, 발치력을 조사하여 후향적 환자 대조군 연구를 실시하였다. 그 결과 고령과 발치력이 턱뼈괴사를 일으키는 중요한 위험 요인으로 나타났다. 50세 이상이 50세 미만에 비해 (오즈비 = 6.23, 95% 신뢰구간 1.86-20.88, P=0.003), 발치력이 있는 경우가 없는 경우에 비해 (오즈비 = 91.0, 95% 신뢰구간 10.1-824.0, P=0.000) 턱뼈괴사의 위험도가 높았으며 다변량 회귀분석 최종 모형에서 턱뼈괴사 예측 인자로 나이와 발치력이 선택되었다. Tamoxifen 복용 기간의 평균값은 환자군이 대조군에 비해 유의하게 높았으며 (환자군 평균 28.7개월, 대조군 평균 18.0개월, P = 0.048) 복용력이 있는 환자만으로 분석한 결과 10개월 초과하여 복용한 군의 경우 10개월 이하로 복용한 군에 비해 턱뼈괴사의 위험률이 높았다 (오즈비 14.72, 95% 신뢰구간 1.64-132.64, P=0.016). tamoxifen 복용 기간은 회귀분석시 턱뼈괴사의 예측변수로 최종 선택되지는 않았으나 Kaplan-Meier 누적위험함수 그림을 볼 때 복용 시점 20개월에서 위험률이 크게 증가하였다. Pamidronate 투여 횟수의 평균값은 환자군이 대조군에 비해 유의하게 높았으나 (환자군 평균 9.9회, 대조군 평균 6.5회, P = 0.015) 다변량 회귀분석시 턱뼈괴사의 예측변수로 최종 선택되지는 않았다. 그 밖에 체질량지수, 기저질환 유무, 재발력, 무병생존기간, 항암제 사용 기간, 호르몬요법 여부, anastrozole 복용 기간, exemestane복용 기간, letrozole 복용 기간, 총 aromatase inhibitors 복용 기간, tamoxifen 복용 여부, zoledronic acid 투여 횟수, pamidronate와 zoledronic acid 투여 횟수의 합에서는 의미있는 차이를 발견하지 못하였다. 본 연구 결과 고령과 발치력이 턱뼈괴사의 중요한 위험 인자였으며 tamoxifen복용 기간과 pamidronate투여 횟수의 증가도 턱뼈괴사에 영향을 줄 수 있는 것으로 나타났다. 위험인자를 가지고 있는 뼈전이 유방암 환자의 경우 턱뼈괴사를 예방하기 위한 노력이 더 필요할 것이며 향후 다른 위험인자를 찾기 위한 연구가 더 이루어져야 할 것이다. ;Bisphosphonates have become the treatment of choice for preventing skeletal complications and hypercalcemia of malignancy in breast cancer patients with bone metastasis. However, osteonecrosis of the jaw has been recently associated with the use of bisphosphonates and adversely affects the quality of the patients’ life. Moreover, there is no clear evidence showing the risk factors of osteonecrosis of the jaw. This study aims to identify the risk factors of osteonecrosis of the jaw among Korean breast cancer patients receiving intravenous bisphosphonates treatment. The data will be used to prevent and treat osteonecrosis of the jaw. In this retrospective case-control study, 20 breast cancer patients who developed osteonecrosis of the jaw while receiving bisphosphonates in National Cancer Center (NCC) from January 2001 to June 2009 were included in the case group, whereas the control group consisted of 40 matched breast cancer patients who did not have osteonecrosis of the jaw while receiving bisphosphonates in the center in June 2009. Sex, age, body mass index, history of smoking and drinking, existence of underlying disease, relapse history, disease free survival, chemotherapy period, history of using aromatase inhibitors, tamoxifen and bisphosphonates, and history of tooth extraction were recorded for this study. The results indicated that aging and tooth extraction increase the risk of developing osteonecrosis of the jaw. Patients aged 50 and older have a greater risk of developing osteonecrosis of the jaw than those under 50. (odds ratio = 6.23, 95% confidence interval 1.86-20.88, P=0.003) When patients have a history of tooth extraction, they have a higher risk of developing osteonecrosis of the jaw than those with no history of tooth extraction. (odds ratio = 91.0, 95% confidence interval 10.1-824.0, P=0.000) In the case of the last model of multivariate logistic regression analysis, aging and tooth extraction were chosen as predictors. There are differences, which are statistically significant, in the average period of taking tamoxifen between the case group and the control group. (the case group 28.7months, the control group 18.0 months, P = 0.048) Tamoxifen differently affects the risk for osteonecrosis of the jaw according to the period of taking tamoxifen. The patient group taking tamoxifen for more than 10 months has a higher risk of developing osteonecrosis of the jaw than the patient group taking tamoxifen for 10 months or less. (odds ratio = 14.7, 95% confidence interval 1.64 to 132.64, P = 0.016) The period of taking tamoxifen was not considered as a predictor in the multivariate logistic regression analysis. However, the risk of developing osteonecrosis of the jaw jumps when patients have taken tamoxifen for 20 months as seen in the picture of Kaplan-Meier cumulative hazard ratio graph. As for the average number of pamidronate administration, the case group is higher than that of the control group. (the case group 9.9, the control group 6.5, P = 0.015) However, it was not chosen as a predictor in the multivariate logistic regression analysis. There are no significant differences among other factors including body mass index, existence of underlying disease, relapse history, disease free survival, chemotherapy period, period of taking anastrozole, exemestane, and letrozole, total period of aromatase inhibitors, history of taking tamoxifen, the administration number of zoledronic acid, and the total administration number of pamidronate and zoledronic acid. The findings in this study suggested that aging and tooth extraction are associated with the development of osteonecrosis of the jaw. The history of taking tamoxifen and pamidronate administration may affect the development of osteonecrosis of the jaw. Further studies are needed to assess other possible risk factors of osteonecrosis of the jaw.