조혈모세포이식을 받은 소아 환자에서 Cyclosporine의 집단 약동학 분석

Abstract

Nowadays stem cell transplantation is used as a therapy for pediatric patients who have an aplastic hematological, immunological disease. Stem cell transplantation increases a survival rate of pediatric patient but a mortality rate from complications related to the stem cell transplantation cannot be neglected. One of complications related to the stem cell transplantation is a graft versus host reaction(GVHR) and cyclosporine, calcinuerin inhibitor is a drug generally used for a treatment and a prevention of a GVHR. Cyclosporine has a high inter- and intra-individual variability. Therefore, a Therapeutic Drug Monitoring(TDM) needs for keeping therapeutic effects of a drug. The purpose of this study is to estimate pharmacokinetic characteristics of cyclosporine and know affecting factors through a population PK analysis of pediatric patients after stem cell transplantation. The patients who underwent stem cell transplantation received cyclosporine for a prevention and a treatment of a GVHR from 2008 January to 2010 September. The study data were collected retrospectively and analysed. There were age of patients, sex, weight, height, body surface area, type of disease, chemotherapy before stem cell transplantation, type of donor, post-days after stem cell transplantation, serum creatinine, total bilirubin, hematocrit, type of concomitant anti-fungal agents and doses, using of methylprednisolone. Also cyclosporine doses, administration rate, cyclosporine blood concentration, blood sampling time, administration type were recorded. The final population pharmacokinetic model of cyclosporine using NONMEM program was as followed: CL(L/h)=5.9×(BSA/1.2)0.9, V2(L)=54.5, Q(L/h)=3.5, V3(L)=1080.0, ka(h-1)=0.000377. Clearance was increased when body surface area became larger in pediatric patients who underwent stem cell transplantation. In case of anti-fungal agents when cyclosporine was administrated with itraconazole, fluconazole than micafungin, concentration/dose ratio was higher that presents itraconazole, fluconazole increase cyclosporine blood concentration more. Pediatric patients who underwent stem cell transplantation can be received more effective drug therapy considering the results from this study. More population pharmacokinetic study should be done prospectively targeting pediatric patients.;조혈모세포이식은 현재 양성 또는 악성 혈액질환, 면역학적 질환을 앓고 있는 소아 환자의 치료법으로 사용되고 있다. 조혈모세포이식은 질환을 앓고 있는 소아 환자의 생존율을 증가시키고 있으나 이식 시 발생하는 합병증으로 인한 사망률 또한 적지 않다. 조혈모세포이식 시 생길 수 있는 합병증으로는 이식편대숙주반응이 있으며 이를 예방 및 치료하기 위해 쓰이는 약물 중 calcineurin 억제제인 cyclosporine은 가장 일반적으로 쓰이고 있는 약물이다. Cyclosporine은 개인 간은 물론 개체 내에서도 편차가 크게 나타나는 약물로 Therapeutic Drug Monitoring(TDM)을 통해서 약물의 치료 효과를 유지하도록 하고 있다. 본 연구에서는 조혈모세포이식을 받은 소아 환자에서의 cyclosporine 집단 약동학 분석을 통해서 cyclosporine의 약동학적 특성을 알아보고 이에 영향을 미치는 인자들을 알아보았다. 또한 항진균제의 영향을 알아보기 위해서 cyclosporine의 용량대비농도를 분석하였다. 2008년 1월부터 2010년 9월까지 서울A병원에서 조혈모세포이식을 받고 이식편대숙주반응의 예방 및 치료 요법으로 cyclosporine을 투여 받은 소아 환자를 대상으로 하였다. 후향적으로 환자에 대한 자료를 수집하고 분석하였다. 환자의 나이, 성별, 몸무게, 키, 체표면적, 질병의 종류, 이식 전 사용한 화학요법의 종류, 공여자와의 관계, 이식 후 일수, 혈청 크레아티닌(serum creatinine), 총 빌리루빈(total bilirubin), 헤마토크리트(hematocrit), 병용 투여 된 항진균제의 종류와 용량, methylprednisolone의 병용 여부를 관찰, 기록하였다. 또한 투여된 cyclosporine의 용량과 투여 속도, 약물의 혈중 농도와 채혈시간, 투여 방법도 기록하였다. NONMEM 프로그램을 이용하여 분석한 cyclosporine의 집단 약동학의 최종 모델은 다음과 같다: CL(L/h)=5.9×(BSA/1.2)0.9, V2(L)=54.5, Q(L/h) =3.5, V3(L)=1080.0, ka(h-1)=0.000377. 조혈모세포이식을 받은 소아 환자에서 체표면적이 커질수록 clearance가 증가하였다. 그리고 항진균제인 itraconazole이나 fluconazole을 병용 투여했을 때는 micafungin을 병용 투여했을 때보다 cyclosporine의 용량대비농도가 더 높은 것으로 나타났으며 이는 itraconazole과 fluconazole이 cyclosporine의 대사나 배설에 영향을 준 것으로 판단된다. 본 연구에서 보인 결과를 고려하여 조혈모세포이식을 받은 소아 환자에서cyclosporine의 약 용량을 조절한다면 더욱 효과적인 약물 치료 효과를 얻을 수 있을 것으로 생각되며 앞으로 더 많은 환자를 대상으로 한 연구를 진행하도록 해야 할 것이다.