위암조직 내 Foxp3+ 조절 T 림프구의 침윤 정도가 예후에 미치는 영향

Abstract

종양침윤림프구는 종양에 대한 숙주의 면역반응으로 생각하고 있으며, 대부분은 CD3+ T 림프구이다. 그 중 CD8+ 세포독성 T 림프구 (cytotoxic T cells)의 항종양 효과는 비교적 입증이 되어 있으나, CD4+ T 림프구 (TH)는 여러 아형에 따른 역할이 명확하게 밝혀져 있지 않다. CD4+CD25+ 조절 T 림프구 (Tregs)는 최근에는 Foxp3+가 더 특이적인 표지로 알려져 있으며, 종양에 대한 면역반응을 약화시키는 역할을 하는 것으로 알려져 있지만, 종양의 예후와 어떤 관련이 있는지 아직 파악되지 않고 있다. 위암은 국내에서 가장 발생빈도가 높은 종양으로 최근 수술기법 및 항암치료의 발달에도 불구하고 무병생존율 및 전체 생존율이 좋지 않으며, 수술 후 보조항암화학요법의 효용성에 대해서도 정립되지 않고 있다. 본 연구에서는 위암에서 종양 내 Foxp3+ Tregs의 침윤 정도와 위암의 여러 임상적, 병리학적 특징과의 관계를 확인하고, Foxp3+ Tregs의 침윤 정도가 수술 후 환자의 예후에 미치는 영향을 규명하고자 한다. 위암으로 근치적 절제술을 시행한 환자 중 병기 IA를 제외한 179명을 연구대상으로 하였다. 파라핀 포매조직을 CD3+ T 림프구, CD8+ T 림프구, 그리고 Foxp3+ Tregs에 대한 항체로 각각 면역조직화학염색 후 양성 소견을 보이는 림프구의 수를 측정하였다. 림프절 전이가 없는 군에서 Foxp3+ Tregs의 수가 더 높았으며, 병기 I, II의 경우에 더 높은 경향을 보였다 (각각 P=0.02, P=0.01). Foxp3+ Tregs의 수와 CD8+ T 림프구의 수는 상관계수 0.431 (P<0.01)로 양의 상관관계가 있었다. Foxp3+ Tregs와 마찬가지로 CD8+ T 림프구도 병기가 낮을수록, 림프절 전이가 없는 군에서 림프구 수는 높았다 (각각 P<0.01, P=0.02). 생존분석을 시행했을 때, Foxp3+ Tregs의 수가 높은 군에서 의미 있게 무병생존율이 증가하는 것을 확인하였다 (P=0.01). 이 같은 차이는 CD8+ T 림프구의 경우에도 관찰되었다 (P=0.01). 그러나, 전체 생존율은 각 림프구의 수에 따른 유의한 차이는 없었다. Foxp3+ Tregs /CD3+ T 림프구 비율에 따른 두 군 간에 임상적, 병리학적 양상에 차이는 없었으나, CD8+ T 림프구/CD3+ T 림프구 비율에 따라서는 림프절 전이 및 병기와 유의한 상관관계가 있었으며 (P=0.01, P=0.02), 무병생존율에서도 통계적으로 유의한 차이를 보였다 (P=0.02). 수술 후 재발 및 사망의 예후인자로서의 유용성을 알기 위해 단변량분석 및 다변량분석을 시행하였을 때 무병생존율은 Foxp3+ Tregs의 수 및 병기가 의미 있는 상관관계를 보였고 (각각 P<0.01, P<0.01), 무병생존율의 예측에 독립적인 예후인자로 나타났다. 그러나 Foxp3+ Tregs의 수 및 CD8+ T 림프구 수는 전체 생존율의 예후인자로서는 의미가 없었다. 본 연구의 결과에서 높은 Foxp3+ Tregs의 수가 좋은 예후인자로 나타나는 것은 염증에 대한 반응을 약화시켜 만성염증에서 발생한 종양에서 항종양효과를 나타내는 것으로 추측할 수 있다. 그리고 근치적 수술을 시행한 위암 환자의 높은 재발을 예측하는 인자로 임상적으로 이용할 수 있다. ;Tumor infiltrating lymphocytes (TILs) are considered to be manifestations of host immune reactions against cancers. Anti-tumor effect of CD8+ T cells is well-known, but the role of CD4+ T cells is controversial due to heterogeneity of phenotype. CD4+CD25+ regulatory T cells (Tregs) recently characterized by Foxp3+, forkhead/winged helix transcription factor are believed to down-regulate anti-tumor immune response, but the prognostic significance of Tregs in cancer therapy is not fully understood. Gastric cancer is the most common malignancy in Korea and despite radical surgery, the overall survival and disease free survival remains poor. The aim of the present study is to determine the prognostic value of Foxp3+ Tregs in gastric cancer. Tissues from 179 gastric cancer patients who underwent radical surgery were included in the analysis in relation to clinical outcome. The cases with stage IA were excluded. The number of CD3+ T cells, CD8+ T cells, and Foxp3+ Tregs were assessed by immunohistochemistry. High Foxp3+ Tregs group is associated with negative regional node metastasis (P=0.02) and early stage at diagnosis (P=0.01). However, other clinicopathologic features are not associated with Foxp3+ Tregs number. Like Foxp3+ Tregs, higher CD8+ T cells group is also associated with negative regional node metastasis (P<0.01) and early stage (P=0.02). There was a positive correlation between the numbers of Foxp3+ Tregs and CD8+ T cells (r=0.43, and P<0.01). On survival analysis, disease free survival is better in higher Foxp3+ Tregs group and higher CD8+ T cells group respectively (P=0.01, P=0.01). But, there are no significant differences in overall survival according to both the number of Foxp3+ Tregs and the number of CD8+ T cell. According to Foxp3+ Tregs /CD3+ T cell ratio, there were no significant differences with clinicopathologic features and survival. But there were significant differences in nodal involvement and stage according to CD8+ T cells/CD3+ T cells ratio (P=0.01, P=0.02), and disease free survival was longer in high CD8+ T cells/CD3+ T cells (P=0.02). On multivariate analysis for disease free survival, the number of Foxp3+ Tregs and TNM stage were statistically significant (P<0.01, P<0.01). On multivariate analysis for overall survival, no variable showed prognostic significance. These data suggest that Foxp3+ Tregs play a role in anti-inflammatory response and moreover anti-tumor response especially in inflammation induced tumor. Thus assessment of the number of Foxp3+ Tregs may be useful as an favorable prognostic factor in gastric cancer.