한국의 대장 직장암 환자의 EGFR 및 K-ras mutation

Abstract

Epidermal growth factor receptor (EGFR)는 여러 악성 종양에서 발현이 증가하는세포 표면 수용체로 특히 K-ras가 관여하는 세포내 신호전달 과정의 활성화를 통해 대장 직장암의 발생과 성장에 중요한 역할을 하게 된다. 대장 직장암 환자에 있어 EGFR에 대한 표적 치료가 시행되고 있으나, EGFR이나 K-ras에 mutation이 발생하는 경우에 이러한 표적 치료에 저항성을 보이게 된다. 따라서 이러한 mutation 발생 여부를 확인하는 것이 적절한 치료 방침을 정하는데 도움이 될 것이다. 이에 본 연구에서는 한국의 대장 직장암 환자를 대상으로 EGFR 및 K-ras mutation의 발생률에 대해 조사하고, 환자들의 임상 및 조직 병리학적 특성과 mutation 발생 여부와의 연관성에 대해 알아보고자 하였다. 본 연구는 2003년부터 2006년까지 대장 직장암으로 수술을 받은 58명의 환자를 대상으로 후향적으로 진행되었다. 환자들의 수술 검체를 sequencing함으로써 exon 18, 19, 20, 21에서는 EGFR mutation을 조사하였고, codon 12와 13, 61에서는 K-ras mutation을 조사하였다. 또한 환자들의 임상조직학적 특성과 mutation 여부와의 연관성에 대해 분석하였다. 총 58명의 환자 중 남성 35명(60.34%), 여성 23명(39.66%)이었고, 이들의 평균 연령은 63.28±11.18세였다. 조직학적 병기는 Tis 2명(3.45%), 1기 7명(12.07%), 2기 24명(41.38%)이었으며 3기와 4기는 각각 20명(34.48%), 5명(8.62%)이었다. Sequencing 결과, 58명 중 총 13명(22.41%)에서 EGFR mutation이 발생하였으며 이는 모두 exon 20에서 발견되었다. 또한 환자들의 조직학적 병기가 낮고 림프절 전이가 없는 경우에 EGFR mutation이 유의하게 증가하는 양상이 관찰되었다(p=0.028). 이 외에 성별이나 연령, CEA 및 CA19-9, 병변의 위치, 분화도와의 연관성에서는 유의한 결과를 보이지 않았고, 환자들의 생존기간과 무병생존기간도 mutation이 있는 군과 그렇지 않은 군간에 유의한 차이를 보이지 않았다. EGFR mutation 외에도 K-ras mutation에 대한 분석을 함께 실시하였으나 58명의 환자 중 한 명의 환자에서만 mutation이 발견되었다. 본 연구에서 한국의 대장 직장암 환자의 EGFR mutation의 발생률은 22.41%로 비교적 높은 결과를 보여 주었으나, K-ras mutation의 발생률은 1.72%로 매우 낮은 발생률을 보였다. 또한 EGFR mutation에 따른 생존기간의 차이는 없었으나 조직학적 병기는 낮은 결과를 보였다.;The epidermal growth factor receptor (EGFR) plays an important role in tumorigenesis and tumor progression of colorectal cancer, and leads to the activation of intracellular signaling pathways such as K-ras. The use of anti-EGFR-targeted therapy has increased for patients with colorectal cancer, but patients with EGFR or K-ras mutations will be resistant to anti-EGFR-targeted therapy. The identification of gene mutations is critical in cancer treatment; therefore, the aim of this study is to investigate the incidences of EGFR and K-ras mutations in colorectal cancer patients in Korea. We reviewed 58 colorectal cancer patients who underwent operations between 2003 and 2006, retrospectively. We analyzed their EGFR mutations in 4 loci (exon 18, 19, 20, 21) and K-ras mutations in 2 loci (codon 12 and 13, 61) by sequencing. In addition, we analyzed the correlation between the presence of EGFR mutation and patients’ clinicopathologic features. Of the 58 patients, 35 patients were male and 23 were female. Their mean age was 63.28±11.18 years. Two patients (3.45%) had stage Tis, 7 patients (12.07%) had stage I, 24 patients (41.38%) had stage II, 20 patients (34.48%) had stage III, and 5 patients (8.62%) had stage IV. As a result of mutational analysis, EGFR mutations on exon 20 were detected in 13 patients (22.41%) and were G→A transitions. EGFR mutations on exon 18, 19 and 21 were not detected. K-ras mutation on codon 12 and 13 was detected in only 1 patient (1.72%), and mutation on codon 61 was not detected. EGFR mutation increased in the earlier stage and the absence of lymph node metastasis (p=0.028); however, there was no correlation to age, gender, tumor marker, location of tumor and grade. Additionally, EGFR mutational status was not associated with any significant change in overall survival and disease-free survival. In conclusion, the incidence of EGFR and K-ras mutation in Korean colorectal cancer patients is 22.41% and 1.72%, respectively. In addition, EGFR mutation significantly increased in the earlier stage and the absence of lymph node metastasis.