삼중음성유방암에서 Foxp3 양성 조절 T세포와 예후인자와의 관계

Abstract

Triple negative breast cancer (TNBC) is defined as a lack of expression of estrogen receptor, progesterone receptor, and HER2, which accounts for 10-20% of all types of breast cancer. In spite of high loco-regional relapse, distant relapses, and poor prognosis, TNBC has no effective targeted therapy unlike the other types of breast cancer. Many cases of TNBC show profound infiltration of tumor-infiltrating lymphocytes, which remained uncertain significance whether it affects protumoral or antitumoral. Regulatory T cells (Tregs) are a specialized subpopulation of T lymphocytes, and are known to play an important role in inducing immune tolerance to antigens and may be selectively recruited by cancer cells. Foxp3 is a marker for CD25+CD4+Treg. The purpose of this study was to assess the Foxp3 positive regulatory T cells in the TNBC tissue quantitatively using immunohistochemistry, and compared the results with clinico- pathological parameters. From Jan 2000 to Dec 2008, 100 cases of TNBC obtained from surgical excision were selected. Clinicopathological parameters were examined. Tissue microarray was made and immunohistochemistry of Foxp3, CD8, CD4 was performed. The number of Foxp3+Tregs and CD8+T cell, and percent of CD4+T cell were measured. Foxp3 expression was divided as high and low infiltration groups (cut-off value=20). The results were as follows : 1. Foxp3+Tregs were significantly decreased at T3 and T4 than T1 and T2 TNBCs. MIB-1 proliferation index is increased in high Foxp3+Treg group. No significant differences were found on nodal status, p53 positivity, lymphovascular invasion, stage, recurrence and distant metastasis. 2. High Foxp3+Treg infiltration group was significantly correlated with higher histologic and nuclear grade (p=0.015, 0.02), but smaller tumor size (p=0.02). Recurrence and distant metastasis were not significantly different. 3. No significant differences were found between high and low Foxp3+Treg group in overall survival. 4. Number of CD8+T cell was proportionate to Foxp3+Treg. Distant metastasis was significantly correlated with low CD8+cells (p=0.039). 5. Percent of CD4+T cell was proportionate to CD8+Tcells. There was no statistical significance in recurrence and distant metastasis. In conclusion, high Foxp3+Treg infiltration in TNBC is significantly correlated with nuclear grade and histologic grade, and no significant relation to recurrence, distant metastasis, and overall survival. This result suggests that other subtype of tumor infiltrating lymphocytes may act as a compensatory antitumor effect in TNBC in proportion to Tregs.;삼중음성 유방암(TNBC)은 에스트로겐 수용체, 프로게스테론 수용체, HER2에 모두 음성인 유방암을 지칭하며 유방암 분류중 약 10-20%를 차지한다. 국소 및 원격 재발율이 높고 불량한 예후와 연관이 있는 것으로 알려져 있으나 다른 유형의 유방암에 비해 효과적인 표적 치료제가 정립되어 있지 않다. TNBC의 경우 타 유형에 비하여 종양침윤림프구의 침윤이 현저한 유형으로 종양침윤림프구가 종양의 성장, 침습에 관여하거나 반대로 항종양 기전에 역할을 할지에 대해서는 아직 논란이 많다. 조절 T세포는 자가 면역 질환, 여러 감염질환 뿐 아니라 최근 여러 악성종양에서 종양조직이나 말초 혈액 내에 증가하여 종양 관련 면역을 억제, 조절하는 것으로 그 역할이 부각되고 있다. 조절 T세포에 대한 유용한 표지자로 조절 T세포 전사 인자인 Foxp3가 알려져 있다. 본 연구에서는 유방암 중에서 TNBC를 대상으로 하여 Foxp3+세포를 정량분석 함으로써, 조절 T세포가 TNBC의 임상 및 병리학적 예후인자에 미치는 영향을 규명하고자 하였다. 2000년 1월부터 2008년 12월까지 이대목동병원에서 유방암으로 수술받은 환자 중 에스트로겐 수용체, 프로게스테론 수용체와 Her2에 모두 음성이었던 TNBC 100례를 선별하여 환자의 임상 기록 (나이, 추적기간, 재발유무, 무병 생존 기간, 원격전이 유무 및 사망 여부) 과 병리학적 예후인자 (종양의 크기, 림프절 전이, 조직등급, 핵등급, 림프관 침범, 병기, p53 양성도, MIB-1 증식지수) 를 조사하였다. 종양조직의 파라핀 포매 블록에서 tissue microarray를 제작하여 Foxp3와 CD8+세포의 수를 측정하였으며 CD4+세포의 비율을 측정하였다. Foxp3+ 세포의 수를 20개를 경계값으로 저침윤군과 고침윤군으로 나누었으며 임상 및 병리학적 지표와의 상관관계를 분석하여 다음과 같은 결과를 얻었다. 1. Foxp3+세포는 T병기에서 T3, T4가 T1, T2에 비해 현저히 감소한 반면, 조직등급이 높을수록 의미 있게 증가하였다 (p=0.027). MIB-1 증식지수는 Foxp3+세포 수에 비례하여 의미 있게 증가하였다 (p=0.039). 림프절 전이, p53 양성도, 림프관 침범, 병기, 재발유무, 원격전이와는 의미 있는 차이가 없었다. 2. Foxp3+세포 고침윤군 (20개 초과)의 경우 저침윤군에 비해 조직등급과 핵등급은 의미 있게 높았으나 (p=0.015, p=0.02) 종양의 크기는 고침윤군에서 의미 있게 작았다 (p=0.02). 종양의 재발과 원격전이는 두 군 간의 유의한 차이가 없었으나 오히려 저침윤군에서 원격전이의 빈도가 높은 경향을 보였다. 3. TNBC로 인한 사망은 5명이었으며 저침윤군과 고침윤군에서 각각 3명과 2명으로 의미 있는 차이는 없었다. 4. CD8+세포의 침윤 수는 Foxp3+세포와 비례하는 경향을 보였다. 원격전이가 있는 경우 CD8+세포가 30.6으로 없는 경우 54.8에 비하여 유의하게 감소하였다 (p=0.039). 5. CD4+세포 비율은 CD8+세포의 침윤 양상과 비례하는 경향을 보였으나 재발 및 원격전이 유무와 의미 있는 차이는 없었다. 결론적으로 유방암의 유형 중 TNBC만을 대상으로 한 본 연구에서는 Foxp3+세포의 높은 침윤이 높은 조직등급 및 핵등급과는 의미 있는 상관관계가 있었으나 재발, 원격전이, 사망률과 관련성이 없었다. 이 결과는 TNBC에서 흔히 동반되는 종양침윤림프구 중 Treg와는 다른 유형이 종양의 침습과 전이에 항종양기전으로 상보 작용할 수 있음을 시사한다.