Genome-wide scan and quantitative trait analysis of granular corneal dystrophy, type 2 in Korean families

Abstract

과립이상증 제 2형은 TGFBI 유전자와 연관된 유전성 각막 이상증 중 한국인에서 가장 흔히 나타나는 질병이다. 또한 성별과 나이에 상관없이 표현형에 변이를 보인다. 여기 논문에서, 한국인 유전질환가계 58 가계에 대해 연속형 형질 분석과 고밀도 SNP array를 이용한 전장 유전체 분석을 수행하였다. 환자 227명과 정상인 가족 314명을 포함한 총 541명이 참여하였다. 각각의 참여자들은 신체계측과 혈액 생화학 검사를 위한 혈액 채취를 수행하였으며, 여러 가지 의학적 검사도 수행하였다. 난수 추출에 의해 선택된 환자와 정상인의 연속형 형질은 독립표본 T 검정을 수행하였다. 541명의 유전형 분석에는 Illumina사의 HumanCNV 370K-Duo Beadchip을 이용하였다. 다지점 연관분석 (multipoint linkage analysis)는 MERLIN 프로그램을 이용하여 각각의 염색체를 분석하였다. 과립이상증 제2형을 가진 남자 및 여자 환자와 각각의 남자 및 여자 정상인의 신체계측 및 혈액검사 결과를 비교하여 보았다. 40세 이상의 여자 그룹에서 과립이상증 제 2형 환자의 HDL-cholesterol의 수치가 정상인에서 보다 더 높게 나왔다. 또한 40세 이상의 참여자에 안과적 임상 검사 결과는 나이가 들수록 환자의 양안에서 시력저하가 점차적으로 진행됨을 보여준다. 또한, 40세 이상의 남자그룹에서 정상인에 비해 과립이상증 제2형 환자의 비만에 대한 상대 위험도가 증가하는 것을 확인하였다. 총 233,820개의 다형성 SNP 마커를 이용하여 총 541명에 대한 염색체 1번부터 22번까지 전장 유전체 분석을 수행하였다. 염색체 20번의 13q2 영역에서 비모수 연관분석 (nonparametric linkage analysis)에서 NPL 값이 2.72, 다지점 모수 연관분석 (multipoint parametric linkage analysis)의 HLOD 값이 2.24 (α= 0.19)로 유의적인 분석 결과를 확인하였다. 요약하면, 과립이상증 제2형 환자와 정상인 가족간에 어떠한 전신성 증상도 나타나지 않았으나, 40세 이상의 과립이상증 제2형 환자 군 중에서 남자의 경우 비만에 대한 위험도가 정상인 남자에 비해 매우 높음을 확인하였다. 또한 전장 유전체 분석에서 염색체 20번의 13q2 영역이 과립이상증 제2형에 민감한 loci로써, 과립이상증 제2형의 원인유전자인 TGFBI 유전자와 같이 분리되는 것을 확인하였다.;Granular corneal dystrophy type 2 (GCD2, Avellino corneal dystrophy) is the most common type among TGFBI-related hereditary corneal dystrophies in the Korean population and often shows phenotypic variation regardless of sex or age. In this study, we conducted quantitative traits analysis and a genome-wide linkage analysis for GCD2 from 58 Korean families using high density SNP array. Participants totaled 541, including 227 patients and 314 unaffected relatives of the patients. Anthropometric characteristics measured and blood sample was outdrawn for biochemistry analysis to each participant. And also, several clinical tests were performed. Quantitative trait of patients and normal individuals are selected through random sampling and their quantitative traits were tested by independent t-test. Illumina HumanCNV 370K-Duo Beadchip was used to genotype the 541 individuals. Multipoint linkage analysis was performed along the entire length of each chromosome with Merlin. GCD2 patients and unaffected individuals for men and women were compared the general health characteristics. In case of middle and old age-women (over 40-year-old), the HDL cholesterol level of GCD2 patients was a little higher than unaffected individuals. In addition, the difference of ophthalmology characteristics of participants over 40-year-old was shown that visual acuity of both eyes gradually faded as one grows older. This data are shown that the odds ratio of prevalence of obesity GCD2 patients differed from unaffected individuals over 40-year-old. In total, 541 individuals and 233,820 polymorphic SNPs were analyzed from chromosomes 1 to 22. The chromosomal region 20q13.2 showed suggestive evidence of nonparametric linkage (NPL score = 2.72), which was also supported by multipoint parametric analysis (HLOD score = 2.24, α = 0.19). In summary, this study are shown that the development and progression of others whole body symptoms were not different between GCD2 patients and unaffected GCD2 family members. Odds ratio of obesity GCD2 men’s patients differed from unaffected of them over 40-year-old. Also, our results of linkage analysis suggest that susceptibility loci of GCD2 are within the 20q13.2 region on chromosome 20 and co-segregated with TGFBI gene, causing gene of GCD2.