액와 림프절 양성 유방암에서 topoisomerase Ⅱ alpha와 microtubule associated protein-tau의 예측인자로서의 역할

Abstract

Background/Aims: Breast cancer is a common female cancer and prognostic factors in breast cancer included age, positive axillary lymph nodes, primary tumor size, histologic grade, hormone receptor status, HER-2 expression. According to the prognostic factors, high risk breast cancer patients are advised to undergo adjuvant chemotherapy to decrease recurrence and improve survival. Anthracycline and taxane are important chemotherapeutic drugs in the adjuvant treatment of breast cancer. TOP2A is a key enzyme in DNA replication and a target of various cytotoxic agents such as anthracyclines. TOP2A gene amplification is showed in about half of patients with HER-2 gene amplification. TOP2A gene amplification was associated with higher response to anthracycline chemotherapy. MAP-tau protein promotes tubulin polymerization and stabilizes microtubules. Low expression of MAP-tau induces an increase in the binding between tubulin and taxane, because MAP-tau competes with taxanes for microtubule binding. So low expression of MAP-tau is associated with increased sensitivity to paclitaxel. Also, MAP-tau expression correlated closely with ER expression in human breast cancer. The goal of this study is to analyze the correlation between TOP2A, MAP-tau and other prognostic factors in breast cancer and to examine the predictive values of TOP2A and MAP-tau expressions through immunohistochemical staining method in high risk breast cancer patients who underwent adjuvant chemotherapy with anthracycline and taxane. Subjects and Methods: Seventy patients with axillary node positive breast cancer who underwent adjuvant chemotherapy or hormone therapy in Ewha Womans University Mokdong Hospital between January 2000 and December 2005 were evaluated retrospectively. Results: High TOP2A expression is associated with p53 positivity and high histologic or nuclear grade. HER-2 over-expression is associated with high proliferative activity (&#8807;5% Ki-67). High MAP-tau expression is associated with low proliferative activity (<5% Ki-67), positive lymph node ratio less than 0.3 and HR positive breast cancer. Low histologic or nuclear grading, lower number of involved axillary lymph node, positive lymph node ratio less than 0.3, and low proliferative activity (<5% Ki-67) was observed for HR positive breast cancer and the results showed similar relationships with MAP-tau. Pattern of relapse and relapse rate are not different according to TOP2A and MAP-tau. There was no significant difference of disease free survival in high risk breast cancer patients underwent anthracycline and taxane adjuvant chemotherapy according to TOP2A and MAP-tau expression. But, 5 year disease free survival showed more difference within HR negative breast cancer patients according to MAP-tau. Conclusion: High expression of TOP2A is associated with poor prognostic factors such as p53 and high histologic or nuclear grade. High expression of MAP-tau is associated with good prognostic factors such as low positive lymph node ratio and proliferative index and it is related with HR positivity. TOP2A and MAP-tau protein expression through immunohistochemistry may not predict benefit from adjuvant anthracycline and taxane chemotherapy in axillary node positive high risk breast cancer. But, it is necessary to investigate the MAP-tau as a prognostic or predictive value in HR negative breast cancer patients.;유방암은 여성에서 발생하는 흔한 암으로, 예후인자로는 환자의 연령, 액와 림프절 전이, 종양의 크기, 조직학적 등급, 호르몬 수용체 유무, HER-2 발현 등이 있으며, 이러한 예후인자에 따라 수술 후 재발 위험이 큰 고위험군 유방암 환자에서는 재발을 줄이고 생존율을 향상시키기 위한 목적으로 보조 항암화학요법이 시행된다. Anthracycline과 taxane은 유방암 환자들에서 보조 항암화학요법으로 사용되는 가장 중요한 항암제이다. Topoisomerase II alpha (TOP2A)는 DNA 복제에 관여하는 중요한 효소로, anthracycline 항암제의 표적이 되며, HER-2 유전자 증폭을 보이는 환자의 약 반수정도에서 TOP2A 유전자 증폭을 보이는 것으로 알려져 있다. 선행 항암화학요법을 받은 환자들을 대상으로 한 연구에서 TOP2A의 과발현이 있는 경우 anthracycline 항암제에 대한 반응이 더 높았다. Microtubule associated protein-tau (MAP-tau)는 세포 내 미세관의 조합을 촉진하고 안정화시키는 기능을 하는 단백질이다. MAP-tau와 taxane은 경쟁적으로 tubulin과 결합하므로, MAP-tau의 발현이 낮을수록 taxane과 tubulin의 결합이 증가하고 결과적으로 taxane의 세포독성이 증가한다. 또한 호르몬 수용체 양성 유방암에서 MAP-tau 발현이 높은 환자가 많다. 본 연구에서는 액와 림프절 양성 유방암 환자에서 면역조직화학 염색을 통한 TOP2A, MAP-tau의 발현과 임상 병리학적 인자사이의 상관관계를 살펴보고, anthracycline과 taxane에 대한 TOP2A, MAP-tau의 예측인자로서의 역할에 대해 후향적으로 연구해 보고자 하였다. 2000년 1월부터 2005년 12월까지 이화여자대학교 의과대학부속 목동병원에서 액와 림프절 양성 유방암으로 진단되어, 수술 후 보조 항암화학요법 또는 호르몬 치료를 받은 70례의 환자를 대상으로 하였다. TOP2A 양성 환자군에서 p53 이 양성인 경우가 통계학적으로 유의하게 많았고, 조직학적 혹은 핵 등급이 높은 경향을 보였다. HER-2 양성 환자군에서 Ki-67이 5% 이상인 경우가 유의하게 많았다. MAP-tau 양성 환자 군에서 음성인 환자 군에 비해서 Ki-67이 5% 미만인 경우와 액와 림프절 양성률이 0.3 이하인 경우, 그리고 호르몬 수용체 양성 환자가 통계학적으로 유의하게 많았다. 또한 호르몬 수용체 양성 환자 군에서 조직학적 혹은 핵 등급이 낮은 환자와 양성 액와 림프절의 수가 3개 이하인 경우, 액와 림프절 양성율이 0.3 이하인 경우, Ki-67이 5% 미만인 환자가 통계학적으로 유의하게 많아, MAP-tau에서의 분석 결과와 유사한 경향을 보였다. TOP2A와 MAP-tau의 발현에 따른 재발률과 재발 양상에는 차이가 없었다. 50례의 고위험군 환자 중 anthracycline과 taxane을 포함한 보조 항암화학요법을 받은 34례의 환자 군에서 TOP2A, MAP-tau의 발현에 따른 무병 생존율은 통계학적으로 유의한 차이가 없었다. 그러나 이들 중 호르몬 수용체 음성 환자만을 대상으로 한 경우, MAP-tau 양성인 경우가 음성인 경우에 비해 5년 무병생존율이 더 낮은 경향을 보였다. 결론적으로 본 연구 결과 면역조직화학 염색을 통한 TOP2A 발현이 높은 경우는 p53 양성, 높은 조직학적 등급과 같은 나쁜 예후인자와 연관성을 보였고, MAP-tau의 발현이 높은 경우는 호르몬 수용체 양성과 관련하여 액와 림프절 양성률이 낮고, Ki-67 발현이 적은 좋은 예후인자들과 연관성을 보였다. TOP2A와 MAP-tau는 액와 림프절 양성 유방암 환자에서 anthracycline과 taxane 보조 항암화학요법에 대한 단독적인 예측인자가 되지는 못하였으나, 호르몬 수용체 음성 환자 등의 일부 군에서는 MAP-tau의 예후인자 혹은 예측인자로서의 역할에 대한 향후 추가적인 연구가 필요할 것으로 생각된다.