Clinical phenotypes and electrophysiological findings in Korean CMT1A patients with 17p11.2-p12 duplication

Abstract

Charcot-Marie-Tooth (CMT) 질환은 비균질적인 유전자 돌연변이에 의해 운동 및 감각 신경이 손상되는 질병으로 크게 수초의 손상에 의한 탈수초성 신경병증인 CMT1과 축삭의 손상에 의한 축삭형 신경병증인 CMT2로 나눌 수 있다. 특히 Peripheral myelin protein 22 (PMP22) 유전자를 포함하는 17p11.2-p12의 중복 변이에 의한 CMT1A는 CMT1의 70%를 차지하는 가장 높은 빈도의 탈수초성 신경병증이며, 하지 근육의 우선적인 손실, 근력약화 및 신경전도속도의 감소를 특징으로 한다. 본 연구는 유전적으로 염색체 17p11.2-p12의 중복이 확인된 한국인 CMT1A 환자 150명에서 질병 상태를 분석하고 임상 증상과 전기생리학적 특성과의 상관관계를 분석하였다. 본원에 유전자 검사가 의뢰된 환자 및 가족들의 genomic DNA에서 염색체 17p11.2-p12 부위에 위치하여 짧은 연쇄반복 염기서열(short tandem repeats, STR) 다형성을 보이는 6개의 부수체 마커(microsatellite marker)를 이용하여 유전자좌의 중복여부를 검사하였다. CMT 질환에 의한 장애 정도를 측정하기 위하여 기능장애척도(FDS) 점수와 CMT 신경병 점수(CMTNS)를 사용하였다. 또한 정중, 척골, 비골, 경골 및 장딴지 신경에서 전기생리학적 검사를 실시하였다. 73가계의 168명 환자들에서 염색체 17p11.2-p12의 중복 변이가 발견되었다. 근육 약화는 먼쪽 상지에 비해 먼쪽 하지가 많았고 근육 위축 빈도도 먼쪽 하지에서 더 높았다. 상하지에서 높은 무반사 빈도를 보였고 발가락 보행 이상과 비교하여 뒤꿈치 보행이 손상된 환자들이 많았다. 한 가계 내에서 질병의 상태와 전기생리학적 특성이 다르게 나타남을 보였다. 질병 기간을 정중신경의 복합근육활동전위(CMAP)와 유의한 상관관계를 보였으나 운동신경전도속도(MNCV)와 연관되지 않았다. FDS와 CMTNS도 CMAP과 유의한 연관성을 보였고 MNCV와는 상관관계가 없었다. 근육위축과 감각손상은 MNCV와는 관계가 없고 CMAP 감소와 연관이 있었다. 한국인 CMT1A 환자들은 탈수초에 따른 길이 의존적 축돌기 손상에 의해 하지의 먼쪽 근육 약화 및 위축과 감각 이상을 보였다. CMAP은 질병의 심한 정도 및 진행 기간에 따라 감소하였고, MNCV는 병의 초기에 감소되었으며 이후로 큰 차이가 없었다. 그리고 임상 증상 및 전기생리학적 특성의 가계 간, 개인 간 다양성이 존재하여 17p11.2-p12의 PMP22 유전자 이외에 분자 유전학적으로 질병의 기전에 작용하는 인자에 대한 연구가 필요하다고 생각된다.4;Background : Charcot-Marie-Tooth disease type 1A (CMT1A) with 17p11.2-p12 duplication accounts for about 70% of CMT1. It has been reported that weakness and sensory loss were correlated with decreased compound muscle action potentials (CMAPs), but not with slowed nerve conduction velocities (NCVs); however, a few groups said that the decreased NCV is correlated with the clinical severity. Therefore, we investigate the correlation between the clinical disability and motor NCV slowing or decreased amplitudes. Methods : We enrolled 234 subjects of 109 unrelated CMT1 families of Korean origin. The CMT1A duplication was determined by genotyping six microsatellites in chromosome 17p11.2-p12 by hexaplex PCR. Disease severities were measured by CMT neuropathy score (CMTNS) and functional disability scale (FDS). Results : The duplication was present in 168 patients from 73 families (67%). Heel gait defect was more frequent than toe gait defect (p<0.001) and the age at onset was not correlated with clinical or electrophysiological findings. One of the most important modifying factors demonstrated in this study was disease duration. Even siblings within the same families demonstrate the different disease severity and electrophysiological features. Median nerve CMAPs were significantly correlated with disease duration (p<0.01), while NCVs were not related. Moreover, CMAPs were correlated with CMTNS and FDS scales (p<0.001), while the motor NCVs were not. Sensory impairment were also matched with corresponding reductions in action potentials, but not with slowing of sensory NCVs. Conclusion : In the present study, Korean CMT1A patients with 17p11.2-p12 duplication demonstrated similar clinical and electrophysiological phenotypes of the previous reported patients, and the muscle wasting and sensory impairment were correlated well with corresponding reductions in CMAPs and sensory nerve action potentials (SNAPs), but not with slowing of motor and sensory nerve conduction.