ob/ob 마우스의 대사 특징에 대한 taurine-conjugated ursodeoxycholic acid 의 영향

Abstract

Taurine-conjugated ursodeoxycholic acid (TUDCA) has been reported to decrease insulin resistance with reduction of ER stress in ob/ob mice. We hypothesized that TUDCA can improve insulin resistance by decrease of ER stress. The aim of this study is to evaluate whether TUDCA has favorable effects on metabolic derangements in diabetes. TUDCA (500mg/kg bid, oral) was administered to 6 week old male ob/ob mice for 3 weeks and the effects were compared to those of rosiglitazone (30mg/kg/day) on ob/ob mice. Bodyweight, amount of food intake, plasma glucose levels, plasma adiponectin levels were checked. Intraperitoneal glucose tolerance tests were performed after 3 weeks’ drug treatment and area under curve (AUC) of glucose was calculated. Histologic studies of the liver and pancreas were done to evaluate hepatic steatosis and insulin content. TUDCA administration decreased the amount of food intake (4.6 ± 0.2 g) compared to those of control group (5.7 ± 0.3 g) (P < 0.01) and also reduced bodyweight gain (8.2 ± 3.6 %) compared to those of control group (28.1 ± 0.9 %) (P < 0.05) in ob/ob mice. TUDCA also reduced hepatic steatosis; Oil red O stained area was 21.1 ± 10.4 % in TUDCA-treated mice compared to 44.2 ± 5.8 % in control mice (P < 0.05). However, TUDCA did not have effects on the plasma glucose level, the AUC (glucose) of glucose tolerance test, the fasting plasma insulin level and, the plasma adiponectin level. On the other hand, rosiglitazone administration decreased plasma glucose levels (P < 0.05) and, the AUC(glucose) of glucose tolerance test (P < 0.05) and was associated with the increased plasma adiponectin level (P < 0.05) and, the insulin content of pancreas (P < 0.05). However, rosiglitazone resulted weight gain (P < 0.05) and did not change the degree of hepatic steatosis in ob/ob mice. In conclusion, TUDCA and rosiglitazone showed differential effects in ob/ob mice. TUDCA had favorable effects of weight and food intake reduction and, of improvement of hepatic steatosis whereas, rosiglitazone had favorable effects on the plasma glucose levels, the glucose levels of glucose tolerance tests and, on the pancreatic insulin content. TUDCA may be useful in the treatment of fatty liver disease and rosiglitazone induced weight gain.;배경 Taurine-conjugated ursodeoxycholic acid (TUDCA)는 최근 ER 스트레스 감소와 연관되어 인슐린 저항성을 감소시키는 것으로 보고된 물질이다. 본 연구는 TUDCA가 ER 스트레스의 감소를 통하여 인슐린 저항성을 감소시킬 것이라는 가설 하에 당뇨병의 대사 이상을 호전시키는지 평가하고자 시행되었다. 이를 위하여 ob/ob 마우스에 TUDCA를 투여하여 다양한 대사 관련 특징을 당뇨병 치료제인 rosiglitazone과 비교 조사하였다. 연구대상 및 방법 6 주령의 수컷 ob/ob 마우스에 3주간 TUDCA (경구로 500mg/kg bid)와 rosiglitazone (경구로 30mg/kg/day)을 투여하였고 체중, 먹이섭취량, 혈당, 공복 혈장 인슐린 농도, 혈장 아디포넥틴 농도를 측정하고, 복강내당부하검사 (area under curve of glucose), 간 조직 검사 (H&E 와 Oil red O 염색), 간내 지방량 측정 (Oil red O 염색 비율 비교), 췌장 조직 검사 (H&E 염색) 및 췌장의 인슐린 조직면역화학적 염색을 시행하였다. 결과 TUDCA 투여군은 먹이섭취량이 4.6 ± 0.2 g으로 대조군 5.7 ± 0.3 g 에 비하여 적었고 (P < 0.05), 체중 증가율이 8.2 ± 3.6 %로 rosiglitazone 투여군 28.1 ± 0.9 %에 비하여 적었다 (P < 0.05). 그리고 TUDCA 투여군에서는 간지방증이 감소되어 Oil red O 염색 면적이 대조군 44.2 ± 5.8 %에 비하여 21.1 ± 10.4 %였다 (P < 0.05). 그러나 TUDCA는 혈당, 당부하검사시 혈당 (AUC), 공복 혈장 인슐린 농도, 아디포넥틴 농도에 유의한 영향이 없었다. 체중 감소 및 간지방증 감소 경향은 rosiglitazone+TUDCA 투여군에서도 관찰되었다. 이에 반해 rosiglitazone은 혈당 (P < 0.05) 및 당부하검사시 혈당 (P < 0.05) 을 감소시켰고, 췌장 인슐린 함량 (P < 0.05), 아디포넥틴 농도 상승과 (P < 0.05) 연관되었다 그러나 rosiglitazone 투여 ob/ob 마우스는 체중이 증가하였고 (P < 0.05), 간지방증 정도에는 유의한 영향을 나타내지 않았다. 결론 TUDCA는 ob/ob 마우스에서 먹이섭취량과 체중을 감소시키고 간지방증을 호전시켰으나 이전에 보고된 결과와 다르게 혈당 및 인슐린 농도에는 영향을 미치지 않았다. 반면 rosiglitazone은 혈당을 낮췄고 췌장 인슐린 함량 및 아디포넥틴 농도와 연관을 보였다. TUDCA는 ob/ob 마우스에서 rosiglitazone과는 다른 영향을 나타내는 것을 알 수 있어 지방간의 개선을 위해서나 rosiglitazone 투여에 의한 체중 증가를 억제하는 약으로서 유용할 수 있겠다.