Triple-Negative Breast Cancer의 예후 인자로서의 의미

Abstract

Backgrounds: Triple-negative breast cancers(TNBC) are defined as a lack of expression of estrogen, progesterone receptors and HER2. Recently gene expression analysis identified several breast cancer subtypes including basal-like, ER-/HER2+, luminal type and this transcriptionally basal type is compatible with histologically TNBC. This TNBC subgroup accounts for 15% of all types of breast cancer and high rate of relapse with poor prognosis. The aim of this study was to evaluate the clinico-pathological characteristics and prognosis in breast cancer patients who expressed triple-negative phenotype on immunohisto- chemistry and to compare this TNBC subgroup to the others. Subjects and Methods: Three hundred and forty eight female patients who underwent curative breast cancer surgery from January 2000 to December 2005 were enrolled and retrospective analysis was done. The immunohistochemical method was used to define ER, PR and HER2 expression status. The ER and PR were scored positive at least 10% the invasive cancer cells showed staining and HER2 was scored positive if 3+result was found or amplified gene expression on FISH. According to this method, total patients was divided to three subgroups ; Hormone receptor positive(HR+), HR negative / HER2 positive (HR-/HER2+) and TNBC. Results: The median age of total patients was 46.0 years old(range; 25-82). Sixty seven(19.3%) of 348 patients showed triple-negative expression pattern and forty five(12.9%) showed HR-/HER2+ expression pattern and the others showed HR+ expression pattern. The TNBC subgroup was associated with a high tumor grade and high relapse rate. Other characteristics such as age, stage, lympho-vascular invasion, relapse site showed no difference between three subgroups. The 5YSR of HR+, HR-/HER2+ and TNBC subgroup were 94.0, 83.2 and 88.7% (p=0.013) and 5 year DFS rate were 87.4, 75.1 and 79.7%(p=0.011). In TNBC subgroup, both the 5YSR and 5 year DFS rate were significantly lower than HR+ subgroup(p=0.043, p=0.033) but there was no significant difference between TNBC subgroup and HR-/HER2+ subgroup(p=0.515, p=0.616). The survival duration after relapse did not show significant difference between three subgroups(p=0.688). In multivariate analysis, the TNBC subgroup (vs. HR+) was independent prognostic factor(HR 3.85, 95%CI 1.41-10.52, p=0.008). Conclusion: Both TNBC subgroup and HR-/HER2+ subgroup showed significantly worse progno29 sis than HR+ subgroup and there was no significant difference between this two subgroups. At that reason, TNBC would have a role of powerful poor prognostic factor in breast cancer patients. To overcome this poor prognosis, there is need to find another powerful molecular targeted agents in triple-negative breast cancer or new cytotoxic drugs.;유전자 수준에서 유방암의 예후 인자를 규명하려는 노력의 결과로 최근 cDNA microarray를 이용한 유전자 발현 분석들을 통해 유방암을 다섯 가지 아형 즉, 내강형(luminal) A, 내강형 B, 기저형(basal-like), HER2 과발현형, 정상 유방형(normal breast-like)으로 분류하게 되었다. 이중 기저형은 완전히 일치하지는 않지만 거의 대부분 면역조직화학 염색상 에스트로겐 수용체 음성, 프로게스테론 수용체 음성, HER2 음성인 소위 triple-negative breast cancer(TNBC)로 이루어져 있으며, tamoxifen이나 trastuzumab과 같은 분자 표적 치료제를 적용할 수 없기 때문에 다른 아형들에 비해 높은 재발률과 불량한 예후를 보이는 것으로 보고되고 있다. 이에 본 연구에서는 근치적 수술을 시행 받은 유방암 환자들을 대상으로 TNBC 군의 임상 병리적 특징, 무병 생존율, 전체 생존율, 재발 후 생존율을 다른 아형들과 비교함으로써 TNBC 아형의 예후 인자로서의 의미를 알아보고자 하였다. 2000년 1월부터 2005년 12월까지 이화여자대학교 의과대학부속 목동병원에서 조직학적으로 유방암을 진단받고 근치적 수술을 시행 받은 환자 348명을 대상으로 그들의 임상 병리적 특징과 면역조직화학적 아형에 따른 재발률 및 생존율을 후향적으로 조사하였으며, 다음과 같은 결과를 얻었다. 1. 전체 환자 중 호르몬 수용체(hormone receptor, HR)양성 군은 236예(67.8%)였고, HR음성/HER2양성 군은 45예(12.9%)였으며 TNBC 군은 67예(19.3%)였다. 2. 2도 이상의 종양 분화도를 보이는 경우가 HR양성 군에서는 86.9%, HR음성/HER2양성 군에서는 88.1%, TNBC 군에서는 93.9%로 통계적으로 유의하게 TNBC 군에서 종양 분화도가 불량한 양상을 보였다(p<0.001). 3. 재발률은 HR양성 군이 26예(11.0%), HR음성/HER2양성 군이 11예(24.4%), TNBC 군이 13예(19.4%)로 HR음성/HER2양성 군과 TNBC 군에서 통계적으로 유의하게 재발률이 높은 결과를 보였다(p=0.027). 재발 부위에 있어서는 세 군 간에 통계적으로 유의한 차이는 없었다. 4. 5년 전체 생존율은 HR양성 군 94.0%, HR음성/HER2양성 군 83.2%, TNBC 군 88.7%로 HR음성/HER2양성 군의 생존율이 통계적으로 유의하게 가장 낮았다(p=0.013). HR양성 군과 TNBC 군의 생존율만을 비교하였을 때는 통계적으로 유의하게 TNBC군이 불량한 생존율을 보였고(p=0.043), HR음성/HER2양성 군과 TNBC 군의 생존율만을 비교하였을 때는 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았다(p=0.515). 5. 5년 무병 생존율은 HR양성 군 87.4%, HR음성/HER2양성 군 75.1%, TNBC 군 79.7%로 HR음성/HER2양성 군의 무병 생존율이 통계적으로 유의하게 가장 낮았으나(p=0.011), HR음성/HER2양성 군과 TNBC 군 간의 차이는 통계적으로 유의하지 않았다(p=0.616). 6. 재발 후 생존 기간은 세 군 간에 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았다(p=0.688). 7. Cox regression을 이용한 다변량 분석에서 면역조직화학적 분류 즉 HR양성 군에 비해 HR음성/HER2양성 군(HR 2.83, 95%CI 1.06-7.55,p=0.037) 또는 TNBC 군(HR 3.85, 95%CI 1.41-10.52, p=0.008)으로 분류되는 것이 독립적인 불량한 예후인자로 확인되었다. 결론적으로 TNBC 군은 전통적 고위험군인 HR음성/HER2양성 군에 필적할 정도로 낮은 전체 생존율 및 높은 재발률을 보였으며, 이는 cDNA microarray를 이용한 분자 유전학적 분류에서 기저형이 불량한 예후를 보였던 기존의 연구 결과와 일치한다. 따라서 면역조직화학적 염색을 바탕으로 triple-negative 아형을 확인하는 것이 근치적 수술을 받은 유방암 환자에서 예후 예측 및 치료 계획 결정에 도움이 될 것이다. 또한 TNBC 아형의 예후 향상을 위하여 보다 효과적인 항암화학요법을 강구하거나 또는 TNBC의 암세포 성장에 독특하게 관련된 보다 강력한 신호 전달체계를 밝힘으로써 새로운 분자 표적 치료제를 개발하는 것이 필요할 것이다.