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Protective effect of glutathione in HIV-1 lytic peptide 1 induced cell death in human neuronal cells

Protective effect of glutathione in HIV-1 lytic peptide 1 induced cell death in human neuronal cells
Issue Date
대학원 의학과
glutathioneHIV-1 lytic peptide 1cellneuronal cells
The Graduate School of Ewha Womans University
To elucidate the pathogenic mechanisms involved in neurodegeneration in AIDS patients with cognitive deficits, the toxic effect of the lentivirus lytic peptide 1 (LLP-1) corresponding to the carboxyl terminus of HIV-1 transmembrane glycoprotein gp41 has examined on human neuronal and glial cell lines. LLP-1 induced a significant lactate dehydrogenase (LDH, a marker of cell death) release from these cells in a concentration and time dependent manner while the noncytolytic LLP-1 analog 2 had little effect. Application of LLP-1 to SH-SY5Y, a well-characterized human neuronal cell line, caused the decline of intracellular glutathione (GSH) content that appeared to occur before a significant LDH release. Furthermore, measurement of mitochondrial transmembrane potential (MTP) showed that LLP-1 elicited a significant loss of mitochondrial function. Among the reducing agents and antioxidants tested, GSH and a GSH prodrug N-acetyl cysteine (NAC) provided protection against LLP-1 induced neuronal cell death, evidently by restoring the intracellular GSH levels and blocking the disruption of mitochondrial integrity. Thus, gp41 derived LLP-1 may be a potential neurotoxic agent capable of causing the intracellular GSH depletion and disturbing the mitochondrial function, possibly contributing to the neurodegenerative cascade as seen in HIV-1 associated dementia. Our data indicate that restoring both GSH concentration and mitochondrial function may hold promise as possible therapeutic strategies for slowing disease progression of dementia in AIDS patients.;HIV-1 바이러스 구조 단백질의 하나인 HIV-1 바이러스 세포막 당 단백질인 gp41에 의한 뇌신경세포 사멸기전 양상을 고찰하고 이를 차단할 수 있는 억제제를 검색하고자 하였다. 그래서 HIV-1 gp41의 C-말단 lentivirue lytic peptide(LLP-1)에 의한 독성 실험을 인간 세포주인 SH-SY5Y와 교세포주인 T98G를 사용하여 LDH release assay와 위상차 현미경을 이용한 형태학적 검사를 수행하였다. 또한 신경세포독성과 연루된 기전을 분석하기 위하여 세포내 glutathione 농도 변화, 미토콘드리아 막전압 변화를 각 특이 형광색소를 이용하여 실험하였다. 첫째, LLP-1인 인간 신경 세포주인 SH-SY5Y에 미치는 세포독성이 시간/농도 의존성으로 유도되었고 교세포주인 T98G에서도 SH-SY5Y에 미치는 세포독성부다는 약하지만 거의 비슷한 패턴으로 시간/농도 의존성으로 유도되었다. 둘째, 신경 세포내에 존재하는 glutathione(GSH) 농도가 시간이 지남에 따라 LLP-1 처리군에서 점차 감소되는 것으로 확인되었고 미토콘드리아 막전압(MTP)도 시간이 지남에 따라 10□ LLP-1 처리군에서 점차 감소하는 것으로 확인되었다. 셋째, LLP-1에 의해 초래되는 신경 세포 독성이 GSH와 GSH prodrug NAC에 의해 유의하게 억제되었고 미토콘드리아 기능 변화 즉 MTP의 감소도 유의하게 억제되는 것으로 확인되었다. 따라서 본 연구논문은 HIV-1 바이러스 감염환자에서 발생하는 치매를 포함하는 토생성 뇌질환에 있어 HIV-1 바이러스 단백질중 gp41-LLP-1이라는 단백질이 신경세포 및 성상세포의 세포사를 유발하고 면역세포들의 활성화와 과다 염증 반응시 나타날 수 있는 간접적인 신경세포 변성 과정과의 유의성을 제시하는 자료로도 충분히 의미를 둘 수 있다. 또한 GSH와 NAC 등과 같은 LLP-1 독성 억제제가 LLP-1에 의한 신경세포내 GSH농도 감소 및 미토콘드리아의 기능 변화 즉 MTP감소를 차단 할 수 있다는 새로운 사실을 밝히고 있다. 이러한 것들은 AIDS환자들에서 치매 질환의 진행을 경감하거나 차단할 수 있는 치료적인 효과들을 가능하게 할 것이다.
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