한국여성에서 자간전증과 Peroxisome proliferator-activated receptor-γ, Methylenetetrahydrofolate reductase 유전자 다형성의 연관성에 관한 연구

Abstract

자간전증은 모체와 주산기 사망률과 이환율의 주된 원인이 되는 임신의 합병증으로 그 발병 기전은 아직 명확히 밝혀진 바가 없으나 자간전증에서 유전적 인자들의 중요성이 증명되어 왔으며 다양한 후보 유전자들이 자간전증에 대한 중요 기여자로써 제안되고 있다. Peroxisome proliferator-activated receptors(PPARs)는 다양한 조직에서 지질대사에 직접적으로 관여하는 유전자들의 발현을 조절하는 전사인자(transcription factor)로 지방과 포도당의 항상성을 조절하며 배아의 착상과 적절한 태반형성에 관여하는 것으로 보고 되어 자간전증과의 관련성이 대두되고 있으며, methylenetetrahydrofolate reductase(MTHFR)은 호모시스테인의 대사와 관련이 있는 효소로 MTHFR 유전자의 변이는 효소의 활성도를 저하시켜 고호모시스테인혈증의 원인이 될 수 있으며 고호모시스테인혈증과 자간전증의 연관성이 보고 되어 왔다. 이에 본 연구에서는 자간전증의 발병기전에 관여할 것으로 예측되는 이들 PPARγ와 MTHFR 유전자의 다형성과 한국인에서 자간전증의 연관성을 분석하고자 하였다. 연구대상은 이화여자대학교 목동병원 산부인과와 제일병원 산부인과에서 분만한 한국인 여성 중 자간전증 환자 223명과 대조군 237명을 대상으로 하여, PPARγ, MTHFR 유전자의 단일염기다형성 및 일배체형과 자간전증의 연관성을 연구하여 다음과 같은 결과를 얻었다. 1. 연구대상자의 PPARγ 유전자의 -796A>G, P12A(C>G), H447H(161C>T) 단일염기다형성은 대립유전자 빈도 및 유전자형 빈도에 있어 자간전증 환자군과 대조군간에 통계적으로 유의한 차이가 없었다(p>0.05). 2. 연구대상자의 MTHFR 유전자의 A222V(677C>T), E429A(1298A>C), R594Q(1793G>A) 단일염기다형성은 대립유전자 빈도 및 유전자형 빈도에 있어 자간전증 환자군과 대조군간에 통계적으로 유의한 차이가 없었다(p>0.05). 3. PPARγ, MTHFR 유전자의 단일염기다형성 중 MTHFR 유전자의 3가지 단일염기다형성 A222V(677C>T), E429A(1298A>C), R594Q(1793G>A) 사이에 서로 강한 연관불균형이 있었다. MTHFR 유전자의 TAG, CAG, CCA, CCG 일배체형의 유전자형의 분포는 자간전증 환자군과 대조군 사이에 유의한 차이가 없었다(p>0.05) 4. PPARγ, MTHFR 유전자의 각 단일염기다형성의 유전자형 및 일배체형의 유전자형과 자간전증의 위험과의 연관성을 alternative models(dominant, recessive, additive models)로 나이, 신체질량지수, 임신수, 출산수를 보정한 다중 로지스틱 회귀 분석한 결과 각 단일염기다형성의 유전자형, 일배체형의 유전자형은 자간전증 위험에 있어서 유의한 차이가 없었다(p>0.05). 이상의 결과로 볼 때 한국인에서 PPARγ과 MTHFR의 유전자다형성은 자간전증과 연관성이 없었고 이들의 일배체형도 연관성이 없었다. 따라서 추후 이들 유전자의 새로운 단일염기다형성을 찾고 그 기능적 효과를 연구하는 것이 필요하다. 또한 이번 결과를 확대하고 재확인하기 위해 더 큰 규모로 인종적으로 다른 대상을 통한 추후 연구가 실행될 필요가 있으며 유전자 발현, 변이의 구조-기능적 연구와 생화학적 분석으로 인과관계를 증명하기 위해 향후 표현 연구(expression study)가 필요하다.;Although preeclampsia is a leading cause of maternal and perinatal morbidity and mortality, the pathogenesis of preeclampsia remains unclear. The contribution of genetic factors to preeclampsia has been well documented, and various candidate genes have been proposed as important contributors to preeclampsia. In the present study we aim to investigate whether polymorphisms of genes encoding PPARγ, MTHFR which predicted that involved in pathogenesis of preeclampsia are associated with preeclmapsia in Korean women and also to demonstrate whether there is any haplotypic association between preeclampsia and those genes. The results were as follows; 1. There were no significant differences in allele or genotype frequencies of single nucleotide polymorphisms(SNPs) in PPARγ(-796A>G, P12A(C>G), H447H(161C>T)) gene between preeclampsia patients and controls(p>0.05). 2. There were no significant differences in allele or genotype frequencies of SNPs in MTHFR gene (A222V(677C>T), E429A(1298A>C), R594Q(1793G>A)) between preeclampsia patients and controls(p>0.05). 3. Among SNPs of the PPARγ, MTHFR genes, only SNPs in MTHFR gene (A222V(677C>T), E429A(1298A>C), R594Q(1793G>A)) were in a strong linkage disequilibrium with each other (Lod score>2.0). There were no significant differences in genotype distributions of haplotypes of MTHFR gene(TAG, CAG, CCA, CCG) between preeclampsia patients and controls(p>0.05). 4. There were no significant differences in SNPs of PPARγ, MTHFR genes and haplotypes of MTHFR genes and preeclampsia risk from multiple logistic regression analyses controlling for age, Body Mass Index(BMI), gravidity, parity as co-variables with alternative models(dominant, recessive and additive models)(p>0.05). In conclusion, results from this study suggest that SNPs in PPARγ gene and MTHFR gene were not associated with preeclampsia in Korean women, and its haplotypes were also not associated with preeclampsia. Therefore further study is needed to find novel polymorphisms of this genes and study a functional impact. Additionally this finding will need to be extended and confirmed in a larger and ethnically differing cohort of preeclampsia, and need to be explored in expression studies to obtain evidence of causality by gene expression and structure-functional studies and biochemical assay.