만성 신부전 환자에서 methylenetetrahydrofolate reductase(MTHFR) 유전자 다형성이 고호모시스테인혈증과 말초혈관 동맥경화에 미치는 영향

Abstract

최근에 신부전 환자들의 심혈관 질환의 발생은 혈중 호모시스테인 농도와 관련이 없고 5,10-Methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) C677T 유전자 다형성과 관련이 있다는 보고가 나오고 있다. MTHFR 유전자 다형성이 혈중 호모시스테인의 농도를 증가시킨다는 기존의 의미 외에, 그 자체로 죽상동맥경화증이나 심혈관계 질환의 독립적인 위험인자가 될지는 매우 흥미로운 사실이다. 따라서 본 연구에서는 만성 신부전 환자에서 MTHFR 유전자 다형성을 조사하여 혈장 호모시스테인 농도, 말초혈관의 동맥경화증 등과의 연관성을 살펴보고자 하였다. 본 연구는 이화의료원에서 2004년 7월에서 2005년 6월까지 신장내과에 입원한 중등도 이상 (GFR 30mL/min 미만)의 만성 신부전 환자 128명의 MTHFR 유전 자형을 standard PCR/restriction fragment length polymorphism를 이용하여 분석 하였고, Doppler 혈압측정기를 이용하여 ankle brachial index (ABI)를 측정하였다. 환자들의 혈액을 채취하여 호모시스테인, 엽산, 비타민 B12 등의 농도를 측정하였다. 대조군은 종합검진을 위해 내원한 사람들 중 신장 기능에 이상이 없는 170명을 대상으로 혈액 채취를 하여 MTHFR 유전자 다형성을 환자군과 같은 방법으로 분석 하였다. 결과는 다음과 같다. 1. 한국인 만성 신부전 환자에서 MTHFR 677유전자형의 분포는 CC (33.6%), CT (47.7%), TT (18.7%)로 나타났고 이는 신기능이 정상인 군과 차이가 없었고, TT형에서 CC형에 비해 혈장 호모시스테인 농도가 유의하게 높았다 (p<0.05). 2. 만성 신부전환자의 MTHFR 1298 유전자형의 분포는 AA (63.78%), AC (33.07%), CC (3.15%)로 대조군과 차이가 없었고, 유전자형에 따른 혈장 호모시스테인 농도의 차이가 없었다 (p=0.2063). 3. ABI수치와 혈장 호모시스테인 농도간에는 유의한 상관관계가 없었다. 4. 혈장 호모시스테인 농도는 비타민 B₁₂, 엽산 농도와 각각 음의 상관관계가 있었다 (각각 r=-0.305, r=-0.293, p<0.001). 5. 전체 환자군에서 ABI에 영향을 주는 인자로 볼 수 있는 당뇨, 고혈압, 55세 이상, 흡연력, 심혈관 질환, 투석 기간, 투석 방법, 혈장 호모시스테인 농도를 보정하여 로지스틱스 회귀분석한 결과 MTHFR 677 유전자형이 TT인 군에서 말초혈관질환을 의심할 수 있는 ABI<0.9일 위험도는 CC군에 비해 위험도가 3.226 이었으나 통계적으로는 유의한 차이가 없었다 (p=0.1435). 6. 환자군 중 투석환자군에서 ABI에 영향을 주는 인자를 분석하였을 때 투석환자군에서 단변량 회귀분석 결과 MTHFR 677 TT 유전형이 ABI와 음의 상관 관계를 보이는 경향이었으나 (p=0.053), 다변량 회귀분석에서 통계적으로 유의한 의미는 없었다. 결론적으로 한국인에서 만성 신부전 환자와 대조군 사이에 MTHFR 유전자 다형 성에는 차이가 없었다. MTHFR 677 TT 유전자 변형이 고호모시스테인혈증과 연관이 있었으나 이 두 가지 모두 말초혈관 질환의 위험성과는 통계적으로 유의한 관련이 없 었다.;Background/Aims: Recently, many studies have been published that prevalence of cardiovascular disease is associated with not increased plasma homocysteine levels but methylenetetrahydrofolate (MTHFR) C677T gene polymorphism. It is very interesting if MTHFR polymorphism can be not only cause for hyper- homocysteinemia but also independent risk factor for cardiovascular disease or atherosclerosis. In this study, we analyzed MTHFR polymorphism in Korean chronic renal failure (CRF) patients, and investigated relationship between MTHFR polymorphism and peripheral atherosclerosis as well as plasma homocysteine level. Methods: We reviewed the medical records of cases that admitted with 128 CRF patients including predialysis patients with GFR<30mL/min and end-stage renal disease patients with maintenance dialysis to the Nephrology department of Ewha Womans University Mokdong hospital between July 2004 and June 2005. We analyzed their MTHFR polymorphism by standard PCR/restriction fragment length polymorphism and measured their ankle brachial index (ABI) using blood pressure cuff and Doppler stethoscope. Blood samples for measuring plasma homocysteine, vitamin B₁₂, and folic acid were taken. 170 healthy patients without renal dysfunction were enrolled for control group, and their MTHFR genotypes were analyzed respectively. Results: The distribution of MTHFR 677 polymorphism of Korean CRF patients was follows: CC genotype, 33.6%; CT genotype, 47.7% and TT genotype 18.7%. It was not differ from that of control group. Significantly increased plasma homocysteine concentration was noted in TT group compared with CC group (p<0.05). The distribution of MTHFR 1298 polymorphism of CRF patients was follows: AA type, 63.78%; AC type, 33.07% and CC type 18.7%. Also it was not different from that of control group. Homocysteine levels according to MTHFR 1298 genotype showed no differences. There were no definite correlations between ABI and plasma homocysteine concentration. Plasma homocysteine levels showed negative correlation with plasma vitamin B12 level as well as folic acid level, respectively ( r=-0.305, r=-0.293, p<0.001). In whole patients group, there was a trend of lower ABI in TT group compared with CC group, but, there was no statistical significance (odds ratio for ABI<0.9 in TT; 3.226, p=0.1435). In dialysis subgroup within CRF patients group, this trend was also showed. Conclusions: No difference of the distribution of MTHFR polymorphism was noted between CRF patients and healthy population. In CRF patients, MTHFR C677T mutation was closely associated with hyperhomocysteinemia, but both did not significantly influence to peripheral arterial disease.