Anti-inflammatory mechanism of sodium butyrate in brain microglia

Abstract

Microglia are resident immune cells of the central nervous system. They are activated in response to brain injury and release neurotoxic factors including nitric oxide (NO) and pro-inflammatory cytokines such as TNF-α and IL-1β. Inhibition of microglial activation, therefore, would be an effective therapeutic approach to alleviating the progression of diseases such as Alzheimer's disease (AD), Parkinson's disease (PD) and other neurodegenerative diseases. In the present study, we demonstrate that sodium butyrate repressed IFN-γ-induced expression of iNOS and TNF-α, but had little effect on LPS-induced expression in murine microglial cells. Sodium butyrate significantly inhibited NF-κB binding as well and NF-κB-mediated transcription induced by IFN-γ, suggesting that the anti-inflammatory effect of sodium butyrate is mediated via specific inhibition of the NF-κB pathway. In order to further determine the upstream signaling mechanism involved in the IFN-γ-specific down-regulation of iNOS by sodium butyrate in microglia, this study investigated the effect of sodium butyrate on the MAP kinase activities. Sodium butyrate significantly repressed the phosphorylation of ERK induced by IFN-γ, but had little effect on that induced by LPS. This suggests that sodium butyrate suppresses the IFN-γ-induced iNOS expression by inhibiting the ERK to NF-κB pathway. In addition, it was found that sodium butyrate suppressed the IFN-γ-induced interferon regulatory factor 1 (IRF-1) expression via the inhibition of ERK. Therefore, the ERK signaling pathway appears to play a key role in the sodium butyrate-mediated down-regulation of iNOS in the IFN-γ-stimulated microglia. Considering that IFN-γ is a major stimulator of innate and adaptive immune response, the specific down-regulation of IFN-γ-induced microglial activation by sodium butyrate may provide potential therapeutic strategies for a variety of inflammatory diseases in the central nervous system.;뇌소교세포는 중추신경계에 존재하는 면역세포로써, 뇌가 손상을 받으면 활성화되어 nitric oxide (NO) 나 염증성 cytokines 인 TNF-α, IL-1β 와 같은 뇌에 독성을 갖는 인자들을 분비하게 되며, 이렇게 분비된 인자들은 뇌세포의 퇴화를 유도한다. 따라서, 신경세포의 사멸과 기능의 저하를 막기 위하여, 뇌소교세포의 활성화를 억제하는 것은 Alzheimer's disease (AD), Parkinson's disease (PD) 와 같은 퇴행성 신경질환의 치료에 중요하리라 사료된다. 본 연구에서는, 쥐의 뇌소교세포에서 sodium butyrate가 염증을 유도하는 자극 (IFN-γ) 에 의해 유도된 iNOS 와 TNF-α 의 발현을 선택적으로 억제한다는 것을 발견하였다. Sodium butyrate 는 IFN-γ 에 의해 유도된 NF-κB (염증반응을 조절하는 것으로 알려진 신호전달 인자) 의 활성화를 두드러지게 감소시켰고 이것은 sodium butyrate 가 NF-κB pathway 를 선택적으로 억제함으로써 항염증 작용을 한다는 것을 암시한다. 또한 microglia 에서 sodium butyrate 가 IFN-γ 에 의해 유도된 iNOS 의 발현을 저하시키는데 관계된 upstream signaling mechanism 을 밝히기 위해, 본 실험에서는 sodium butyrate 가 MAP Kinase 의 activity 에 미치는 영향을 연구하였다. Sodium butyrate 는 IFN-γ 에 의해 유도된 ERK의 인산화를 현저히 억제지만 LPS 에 의해 유도된 ERK 의 인산화에는 영향을 주지 않는다는 것을 알 수 있었다. 이것은 sodium butyrate 가 IFN-γ 에 의해 유도된 ERK 와 NF-κB pathway 를 선택적으로 억제하여 iNOS 의 발현을 감소시키는 것이라 할 수 있다. 게다가 sodium butyrate 는 ERK 의 활성을 억제함으로써 유도된 interferon regulatory factor 1 (IRF-1) 의 발현을 감소시켰다. 그러므로, IFN-γ 에 의해 활성화된 뇌소교세포에서 iNOS 의 발현 억제는 ERK signaling pathway 와 연관이 있음을 알 수 있었다. 따라서 본 연구에서는 IFN-γ 에 의해 뇌소교세포가 활성화 되는 것을 sodium butyrate에 의해 특이적으로 억제되는 기전을 밝히고, sodium butyrate가 중추신경계에서 염증성 질환의 치료제로의 잠재적 가능성을 보여준다.