육식과 흡연이 CYP2E1 유전자 다형성의 대장암 발생 감수성에 미치는 영향

Abstract

Inter-individual genetic susceptibility for sporadic colorectal cancer is widely accepted concept and is explained by polymorphisms of drug-metabolizing enzymes. The well-known drug-metabolizing enzymes, cytochrome P450s, influence the risk of cancer because they metabolize and activate a variety of carcinogens. As well as other toxic compounds, CYP2E1 activate the procarcinogen, N-nitrosamines, can lead the production of reactive oxygen species, and then involve the carcinogenesis. So we analysed the polymorphisms of CYP2E1 in colorectal cancer group and control group and examined the interactions between cooked red meat, smoking, and CYP2E1 polymorphisms in colorectal cancer. The polymerase chain reaction(PCR) was performed for 96-bp insertion polymorphisms located in 5'-flanking region of CYP2E1 in 145 colorectal cancer patients and 95 controls. The subjects who obtained the results of PCR were interviewed for the amount of cooked meat intake and the history of smoking. With student's t-test and unconditioned logistic regression test, we compared the clinical characteristics between cases and controls and analysed the effect of meat intake and smoking on colorectal cancer susceptability to CYP2E1 polymorphisms. The mean ages were 62 years (range 29-84) and 46.6 years (range 15-81) in cases and controls, so the cases were older than controls. The distributions of subtypes for 96-bp insertion polymorphisms were 95 cases (65.5%), 47 cases (32.4%) and 3 cases (2.1%) for insert 0, insert 1 and insert 2 in cases and 70 cases (73.7%), 23 cases (24.2%) and 2 cases (2.1%) in controls. These results had statistically no significance. Comparing the age, sex, stage, differentiation, and location of cancer, the results were not statistically significant. For the meat intake, odds ratio(OR) 1.0 (95% confidence interval(CI) 0.4-2.5) in low-intake group and OR 1.1 (95% CI 0.4-2.9) in high-intake group were noted. For the smoking, OR 1.4 (95% CI 0.6-3.3) in ex-smokers and OR 0.9 (95% CI 0.4-2.2) in smokers were noted. The results for CYP2E1 polymorphisms were OR 1.5 (95% CI 0.8-2.7) in insert 1 group and OR 1.1 (95% CI 0.2-6.8) in insert 2 group. So meat intake, smoking, and CYP2E1 polymorphisms had no significant effects on the risk of colorectal cancer. When combined effects of meat intake, smoking, and CYP2E1 polymorphisms were analysed, the results were not significant, neither. In conclusions, we identified the fact that CYP2E1 polymorphisms alone or combined with meat intake or smoking did not increase the risk of sporadic colorectal cancer. Further well designed large scale study will be needed to conclude effects of CYP2E1 polymorphisms on colorectal cancer.;유전성 대장암이외에 비유전성 대장암에서도 개인간 유전적 감수성이 존재하는 것으로 알려져 있으며, 일부 약물대사효소의 유전자 다형성이 여기에 관련되어 있다. 대표적인 약물대사효소인 cytochrome P450은 여러 종류의 발암 물질을 대사하여 활성화시키는 역할을 통하여 암 발생의 위험도에 영향을 준다. 그 중에서 CYP2E1은 N-nitrosamines 등의 발암 물질 뿐만 아니라 여러 가지 화합물을 활성화하며 활성산소의 생성기전에도 관여하는 대사효소로 여러 종류의 암 발생에 관여하고 있을 것으로 생각된다. 따라서 대장암 환자군과 정상 대조군에서 CYP2E1의 유전자 다형성을 분석하고 육류의 섭취와 흡연이 CYP2E1 유전자 다형성의 대장암 발생 감수성에 미치는 영향을 살펴보고자 하였다. 대장암 환자 145명을 실험군으로, 암의 기왕력이 없는 정상인 95명을 대조군으로 하여 중합효소 연쇄반응을 통하여 CYP2E1의 5'-flanking 부위의 96-bp 삽입에 대한 유전자 다형성을 분석하였고, 이 중 인터뷰가 가능하였던 실험군 100명, 대조군 48명에서 조리된 육류의 섭취 정도와 흡연력을 조사하였다. 통계 처리를 통하여 양 군의 임상 특성을 비교하고 대장암 발생에 있어서 육류의 섭취, 흡연, 그리고 CYP2E1의 유전자 다형성간의 관계를 분석하였다. 실험군의 평균연령은 62세 (범위 29-84세), 대조군은 평균연령 46.6세 (범위 15-81세)로 실험군이 대조군보다 평균연령이 높았다. CYP2E1의 96-bp 삽입 유전자 다형성 분포는 실험군에서 삽입유전자 0형, 삽입유전자 1형, 삽입유전자 2형이 각각 95명 (65.5%), 47명 (32.4%), 3명 (2.1%)이었고, 대조군에서 70명 (73.7%), 23명 (24.2%), 2명 (2.1%)로 나타나 실험군과 대조군 사이에 통계학적 차이는 없었다. 또한 실험군에서 연령, 성별, 대장암의 병기, 분화도 및 위치 등의 임상 특성에 따라 CYP2E1 유전자 다형성의 분포를 비교하였으나 통계적으로 의미있는 차이는 없었다. 대장암 발생에 미치는 영향을 분석하였을 때, 육류의 섭취의 경우 소량섭취자의 경우 odds ratio(OR) 1.0 (95% confidence interval(CI) 0.4-2.5), 대량섭취자 OR 1.1 (95% CI 0.4-2.9)이었으며, 흡연의 경우 과거흡연자 OR 1.4 (95% CI 0.6-3.3), 현재흡연자 OR 0.9 (95% CI 0.4-2.2)이었다. CYP2E1 유전자 다형성은 삽입유전자 1형 OR 1.5 (95% CI 0.8-2.7), 삽입유전자 2형 OR 1.1 (95% CI 0.2-6.8)로 육류의 섭취, 흡연, 그리고 CYP2E1 유전자 다형성 모두 대장암 발생에 통계학적으로 의미있는 영향을 주지 않는 것으로 나타났다. 또한 육류의 섭취와 흡연, 육류의 섭취와 CYP2E1 유전자 다형성, 그리고 흡연과 CYP2E1 유전자 다형성을 조합하여 분석하였으나 역시 통계적으로 의미있는 영향은 없었다. 결론적으로 육류의 섭취, 흡연, 그리고 CYP2E1 유전자 다형성은 단독으로 혹은 복합적으로 작용하였을 때에도 대장암의 발생 위험을 증가시키지 않는 것으로 보이며, 향후 대규모의 환자-대조군 연구를 통하여 이에 대한 검증이 필요할 것으로 생각된다.