류마티스 관절염환자의 진단에서 항cyclic citrullinated peptide 항체, IgA 및 IgM 류마티스 인자의 유용성

Abstract

Rheumatoid arthritis(RA) is one of the most common systemic autoimmune diseases with about 1% of prevalence. It affects multiple small joints, evokes chronic inflammations and eventually irreversible functional disabilities of joints and extra-articular manifestation of RA is also present. Except rheumatoid factors(RF), anti-cyclic citrullinated peptide (anti-CCP) autoantibodies reactive with synthetic peptides containing the citrulline, are specifically present in the sera of RA patients and they were introduced for the diagnosis of RA. They are new serologic markers which have the power to early detection, to predict disease progression, prognosis and appearance of extra-articular manifestations. In this study, we evaluated the value of IgM RF, IgA Rheumatoid factor which had been known as a marker of disease severity and anti-CCP which showed increased clinical application and tried to suggest effective use of test. The subjects of this study included 84 RA patients who had been diagnosed and were visiting outpatient clinic of Ewha Womans University Mokdong Hospital, department of internal medicine, from Jan. 2000 to June 2004, 42 normal female controls and 46 non-RA patients consisted of heterogeneous patients with joint pain due to various diseases except RA. anti-CCP and IgA RF were measured by ELISA method, using Quanta Lite anti-CCP kit (INOVA, San diego, USA) and IgA RF (BL diagnostika, Mainz, Germany), respectively. IgA RF were tested for RA patient group only. N latex IgM RF (Dade Behring, Newark, DE, USA) was measured by nephelometry using Behring BN II nephelometer (Behringwerke, AG, Germany). The study results as follows. Among 84 RA patients, the number of anti-CCP positive group were 48. In this group, both anti-CCP and IgM RF positive one had 45 people and anti-CCP positive but IgM RF negative(seronegative RA)group showed 3 cases. The number of patients of anti-CCP negative group were 35 and among this group, 26 showed IgM RF positive. In non-RA group, 2 showed anti-CCP positive results, and one of them showed IgM RF positivity also. On the other hands, in the 44 anti-CCP negative patients, 12 showed positive IgM RF results. There were no patients with anti-CCP positive in the normal control group. During follow up, anti-CCP positive group were compared to negative group, anti-CCP positive group showed higher mean IgM RF, IgA RF, ESR. For the diagnosis of RA, sensitivity and specificity of follow up anti-CCP were 57% and 98%, respectively. Sensitivity and specificity of IgM RF were 86% and 85% and Sensitivity of IgA RF were 61%. Sensitivity and specificity of anti-CCP positive or IgM RF positive group were 89%, 84% and those of combining IgM RF positive and anti-CCP positive were 54%, 99%. Compared remitted group to non-remitted one, the remitted group had higher IgM RF(P=0.046). The risk of extra-articular manifestation of anti-CCP positive group, IgM RF positive and IgA RF positive group were 1.8, 3.3 and 1.9. In conclusion, combination of IgM RF with additional anti-CCP test was useful for the diagnosis of sero-negative RA and significantly increased the specificity for the diagnosis of RA. Moreover, single or combination of anti-CCP, IgA RF and IgM RF were good predictors of duration of diseases, clinical remission and extra-articular manifestations. Therefore, it would be very useful to apply more than one serologic markers including anti-CCP for the diagnosis and prediction of clinical prognosis of RA.;류마티스 관절염(Rheumatoid arthritis, RA)은 약 1%의 유병률을 보이는 가장 흔한 전신성 자가면역질환으로 다발성으로 작은 관절을 주로 침범하여 만성염증을 일으키고 결국 비가역적 변형을 가져오며, 관절외 기관을 침범하기도 한다. 류마티스 인자(Rheumatoid factor, RF)외에 최근 류마티스 관절염환자의 혈청에 있는 citrulline을 포함하는 항원기에 특이적으로 반응하는 항체인 항cyclic citrullinated peptide 항체(항CCP항체)가 소개되어 질병의 조기 발견 및 진행, 예후 및 관절외 합병증의 발현을 예견할 수 있는 유용한 표지자로 알려지고 있다. 본 연구에서는 IgM RF와 질병의 중증도와 관련이 있는 IgA RF 그리고 임상적 적용이 증대되고 있는 항CCP항체의 유용성을 평가해 보고 효과적인 검사의 활용을 제시하고자 하였다. 2000년 1월부터 2004년 6월 사이 이화여자대학교 의과대학 부속 목동병원 내과에서 류마티스 관절염으로 진단 후 추적관찰중인 환자 84명, 대조군으로 건강한 여성 42명과 비류마티스성 관절염(non-RA) 환자 46명을 대상으로 하였다. Non-RA군은 류마티스 관절염이 아닌 원인으로 관절통을 보이는 다양한 환자를 포함하였다. 항CCP항체는 Quanta Lite anti-CCP kit (INOVA, San diego, USA)으로, IgA RF는 IgA RF시약(BL diagnostika, Mainz, Germany)을 이용하여 ELISA 법으로 검사하였으며 류마티스 관절염 환자에서만 측정하였다. IgM RF는 N latex IgM RF시약(Dade Behring, Newark, DE, USA)을 이용하여 Behring BN II nephelometer (Behringwerke, AG, Germany)로 비탁법으로 측정하였다. 연구 결과는 다음과 같다. 류마티스 관절염 환자 84명중에서 항CCP항체가 양성인 군은 48명이었다. 이중 항CCP와 IgM RF가 모두 양성인 군은 45명이었고 IgM RF음성군(혈청음성 류마티스 관절염) 중 항CCP만 양성인 3예가 있었다. 항CCP항체 음성인 군은 35명으로 이중 IgM RF가 양성인 군이 26명이었다. Non-RA군에서는 항CCP항체 양성인 군은 2명이었고 이중 한명은 IgM RF도 양성이었다. 반면 44명의 항CCP항체 음성인 환자 중에서 12명의 non-RA환자에서 IgM RF가 양성이었다. 정상대조군에는 항CCP항체가 양성인 사람은 없었다. 추적중 항CCP항체 양성군과 음성군을 비교했을 때 항CCP항체 양성군에서 IgM RF, IgA RF 그리고 ESR의 평균치가 유의하게 높았다. 항CCP항체의 류마티스관절염 진단을 위한 민감도와 특이도는 각각 57%와 98%, IgM RF의 민감도와 특이도는 각각 86%와 85%였고 IgA RF의 민감도는 61%였다. 항CCP항체와 IgM RF중 하나라도 양성인 경우 민감도와 특이도는 각각 89%와 84%였으며 항CCP항체와 IgM RF 동시에 양성인 경우에는 각각 54%와 99%였다. 혈청학적 표지자와 임상상의 관계를 보면 관해군과 비관해군을 비교했을 때 관해군의 진단시의 평균 IgM RF가 더 낮았다(P=0.046). 관절외 합병증이 발현될 위험률은 항CCP항체 양성, IgM RF양성 그리고, IgA RF양성인 군이 각 표지자가 음성인 군에 비해 각각 1.8배, 3.3배와 1.9배 높았다. 결론적으로 IgM RF에 항CCP항체를 추가하여 조합하였을 때 혈청음성 류마티스 관절염의 진단에 유용하였으며, 류마티스 관절염 진단의 특이도를 의미 있게 증가시킬 수 있었다. 부가적으로, 항CCP항체, IgA RF 그리고 IgM RF단독으로 또는 조합으로 사용할 때 유병기간, 관해, 관절외 합병증의 예측 인자로 가치가 있었다. 그러므로 위와 같은 표지자를 하나 이상 병합하여 사용함이 류마티스 관절염의 진단 및 예후 판정에 유용할 것으로 사료되었다.