Charcot-Marie-Tooth 환자에서 GJB1, EGR2, NEFL 유전자 돌연변이 및 임상적, 전기생리학적, 병리학적 특성 분석

Abstract

Background & Objectives: Mutations in gap junction protein β1 gene cause Charcot-Marie-Tooth disease type 1 (CMT type1) and CMT type2, early growth response 2 gene cause CMT type1 and congenital hypomyelinating neuropathy, Dejerin Sottas syndrome, and neurofilament light chain(NEFL) gene present in CMT type1, CMT type 2E and Dejerin-Sottas syndrome. In this study, we investigated to determine the Clinical, electrophysiological and pathologic characteristics in CMT patients with mutations in the GJB1. EGR2, NEFL gene. Methods: We examined mutations of NEFL gene in 258 patients, 57 Korean families diagnosed as having CMT disease and 105 health controls. Mutations were confirmed by both strands sequencing. Nerve conduction studies were carried out CMT patients having each mutation. Results: We found 5 GJB1, 1 EGR2, 4 NEFL mutations. Among them 3 GJB1 mutation, 1 EGR2 mutation, 2 NEFL mutation was considered as causative mutation and the others considered as polymorphism. And 2 GJB1 mutations, 1 NEFL mutations were determined novel mutation. The mutation frequency of GJB1 EGR2, NEFL was 7.1%, 0.8%, and 5.2%. Respectively. Electrophysiologically, 2 of 3 GJB1 mutation patients and 1 EGR2 mutation patient and 1 of 2 NEFL mutation patients were demyelinating CMT type1 feature and the others shows CMT type2 phenotype. Also mutation in same genetic locus presents different phenotype in GJB1, EGR2, NEFL mutations. So we consider GJB1 mutation cause intermediate neuropathy between demyelinating and axonal neuropathy, EGR2 mutation cause demyelinating neuropathy and multiple cranial neuropathy. NEFL mutation results complex neuropathy with both axonal and demyelinating feature Conclusion: CMT patients can manifest with various clinical, electrophysiological and pathologic features, so we should perform mutational analysis including GJB1, EGR2, and NEFL gene in patient suspected as CMT patient.;Charcot-Marie-Tooth 질환은 유전되는 신경계 질환 중 가장 흔한 질환으로 알려져 있다. CMT 질환을 유발하는 원인 유전자들이 밝혀지고 있으며 이 중에서 GJB1유전자 돌연변이는 CMT X 질환을, EGR2 유전자 돌연변이는 CMT1형과 congenital hypomyelinating neuropathy(CH), Dejerin-Sottas syndrome (DSS)을, NEFL 유전자 돌연변이는 CMT1형과 CMT 2E형 그리고 DSS을 유발하는 것으로 알려져 있다. 하지만 한국인 CMT 환자들을 대상으로 CMT 질환을 유발하는 원인 유전자인 GJB1, EGR2, NEFL 유전자의 돌연변이에 대한 연구는 없었다. 본 논문에서는 한국인 CMT 환자 57가족, 278명을 대상으로 분자 유전학적 검사를 시행하고 각각의 돌연변이를 가진 환자들의 임상적, 전기 생리학적 및 병리학적 특성을 분석하였다. 그 결과 모두 11개의 유전자 변이를 발견하였다. 그 중 6개는 CMT질환을 일으키는 원인 유전자로 생각되었고 5개는 유전적 다형성으로 생각되었다. 이중 GJB1 유전자 변이 5가족, EGR2 1가족, NEFL 4가족이었다. 3개의 GJB1 Val136Ala, Cys168Arg, NEFL Leu334Pro 돌연변이는 이전에 보고 되지 않은 새로운 돌연변이(novel mutation)임을 알 수 있었다. 유전자 돌연변이의 발생 빈도는 GJB1 7.1%, EGR2 0.8%, NEFL 5.2%. 이었다. GJB1 유전자 변이의 빈도는 같은 아시아 국가인 일본과는 유사하였고 유럽 국가들에서 보고한 것보다 25-50%의 낮은 빈도를 보였다. 전기 생리학적 특성상 EGR2 돌연변이 환자는 탈수초성 신경병증을 보였고 GJB1, NEFL 돌연변이 환자에서는 탈수초형과 축삭형 신경병증을 모두 보였다. 신경조직 검사상 GJB1과 EGR2 돌연변이를 동시에 보인 환자는 탈수초형 혹운 축삭형 신경병증은 보이지 않았다. NEFL 유전자 변이 탈수초 신경증의 소견은 관찰되지 않았다. 이와 함께 같은 부위의 유전자 이상을 가지면서 기존의 보고와 다른 임상 양상을 보이는 현상을 발견할 수 있었다. CMT 질환으로 진단된 환자에서 다양한 표현형과 전기 생리학적, 병리학적 소견이 보일 수 있으므로 CMT 질환이 의심될 경우 GJB1, EGR2, NEFL 유전자를 포함한 유전자 변이 분석이 필요할 것으로 생각된다.