다제내성 Acinetobacter baumannii 균주의 항균제 병합 효과 분석

Abstract

Acinetobacter baumannii는 최근 증가하고 있는 병원감염의 주요한 원인균 중 하나로 균혈증, 뇌막염, 요로감염 등을 일으키며 특히 병원 감염 폐렴의 중요한 원인균이다. 일반적으로 A. baumannii는 cephalosporin, aminoglycoside, fluoroquinolone, monobactam 등으로 치료하는데, 내성균주가 증가하고 있으며 아직까지 carbapenem, ampicillin-sulbactam 등이 효과적인 치료제로 남아있다. 그러나 최근에는 carbapenem에까지 내성을 보이는 균주가 증가하고 있어 치료에 큰 문제가 되고 있으며 colistin 같은 기존에 쓰이지 않았던 치료제를 사용하거나 두가지 이상의 항균제를 병합하는 것이 시도되고 있다. 이에 저자들은 대부분의 항균제에 내성을 보이는 A. baumannii를 대상으로 항균제 병합 효과를 보기 위해 checkerboard법을 이용하였다. 2003년 2월부터 2004년 2월까지 imipenem에 내성이거나 중간내성이며 대부분의 항균제에 내성을 보이는 다제내성 A. baumannii 29균주를 대상으로 하였으며 한천희석법으로 최소억제농도를 구하였다. 20균주를 대상으로 colistin과 rifampin, ceftazidime, meropenem, ampicillin/sulbactam과 amikacin, tobramycin, meropenem에 대하여 checkerboard 법을 이용해 항균제 병합의 효과를 관찰하였다. 연구결과는 다음과 같다. 1) 대상균주 29균주 중 17균주가 호흡기 검체(경기관 흡입 10균주, 객담 5균주, 기관 tip 2균주)로 가장 많았고 그 외 혈액, 소변, 농양, 담즙, 정맥관이 있었다. 2) 대상균주의 항균제 내성률은 ceftazidime, cefepime, aztreonam, tobramycin, ciprofloxacin ampicillin/sulbactam, sufamethoxazole/trimethoprim 7가지 항균제에 대해서 100% 내성률을 보였고 중간 내성까지 포함하면 amikacin과 imipenem에 대해서도 100% 내성을 보였다. Gentamicin, meropenem, rifampin에 대해서는 중간내성까지 포함해 93.1%에서 내성을 보였고 colistin에 대해서는 내성균이 없었다. 최소 억제 농도 범위와 MIC_(50)은 ceftazidime은 1,024-2,048㎍/mL, 2,048㎍/mL, cefepime은 64-512㎍/mL, 512㎍/mL으로 모든 균주가 고도내성을 보였고, ciprofloxacin은 최소억제농도 범위 64-512㎍/mL, MIC_(50) 512㎍/mL이고 amikacin, tobramycin, gentamicin은 MIC_(50)이 각각 64, 64, 128㎍/mL로 최소억제농도가 높았다. Rifampin에 대해 72.4%에서 내성이었으나 한 균주를 제외하고는 최소억제농도값은 높지 않았다. Colistin에 최소억제농도 4㎍/mL으로 보았을 때 모든 균주가 감수성이었으며 최소억제농도범위도 0.25-1㎍/mL로 낮은 값을 보였다. 3) Checkerboard 법을 이용한 항균제 병합 효과 검사 결과는 대부분 무관한 것으로 나타났고 colistin과 rifampin, ampicillin/sulbactam과 tobramycin, ampicillin/sulbactam과 meropenem에서 각 1균주, colistin과 ceftazidime에 대해 2균주가 부가한 것으로 나타났고 상승이나 길항인 경우는 없었다. 결론적으로 imipenem을 비롯한 대부분의 항균제에 내성을 보이는 A. baumannii에 상승효과를 보이는 항균제 병합은 없었고 colistin에는 감수성인 것으로 나타나 imipenem 내성균주에 대한 치료제로 colistin을 사용할 수 있을 것이다. 효과적인 치료를 위해 새로운 치료제를 개발하고 다양한 clone의 더 많은 균주를 대상으로 효과적인 항균제 병합을 발견해야 겠고 임상연구가 필요할 것이다.;Acinetobacter baumannii is increasing major cause of nosocomial infections including bacteremia, meningitis, urinary tract infection, and particularly nosocomial pneumonia. Recently, the emergence of carbapenem-resistant strains has become a major problem of treatment and use of nontraditional agents such as colistin or combination therapy have been tried. The activity of antimicrobial combinations were assessed in vitro using checkerboard method against multidrug-resistant A. baumannii strains. The 29 strains of A. baumannii which were resistant or intermediate resistant to imipenem and resistant to most antimicrobial agents, were collected from February 2003 to February 2004. Minimal inhibitory concentrations were determined by the agar dilution method. Using checkerboard method, the effects of antimicrobial combinations including colistin plus rifampin or ceftazidime or meropenem and ampicillin/sulbactam plus amikacin or tobramycin or meropenem were investigated against 20 strains. 1) Of the 29 isolates, the most frequent source was respiratory tract (10 transtracheal aspirations and 5 sputum specimens, 2 tracheal tips) and other sources were blood, urine, open pus, bile and venous catheter. 2) The resistance rate were 100% against 7 antimicrobial agents including ceftazidime, cefepime, aztreonam, tobramycin, ciprofloxacin, ampicillin/sulbactam, and sufamethoxazole/trimethoprim. The resistance rate were 100% against amikacin and imipenem, 93.1% against gentamicin, meropenem if intermediate resistant strains were included. No strain was resistant against colistin. 3) Both ceftazidime and cefepime showed very high MIC against all strains, MIC range 1,024-2,048㎍/mL and 64-512㎍/mL, MIC_(50) 2,048㎍/mL and 512㎍/mL, respectively. Ciprofloxacin showed MIC range 64-512㎍/mL, MIC_(50) 512㎍/mL and amikacin, tobramycin, gentamicin showed 64, 64, 128㎍/mL of MIC_(50), respectively. The 72.4% of strains were resistant to rifampin but MICs were not high except one isolate. All strains were susceptible to colistin if 4㎍/mL were considered as the susceptibility breakpoint and showed low MIC ranging from 0.25 to 1㎍/mL. 4) The antimicrobial combinations using checkerboard method showed indifferent effects against most strains. The additive effects were detected with colistin and rifampin or ceftazidime, ampicillin/sulbactam and tobramycin or meropenem against one or two strains. There were no synergistic or antagonistic combinations. In conclusion, there were no synergistic combinations against multidrug-resistant Acinetobacter baumannii. These isolates were susceptible to colistin and colistin can be alternative to imipenem for imipenem-resistant strains. For effective treatment of these resistant strains, development of the new agents and combination study against more large heterogenous isolates are required and it must be validated by clinical trial.