The Effect of Pretreatment with Simvastatin on Spinal Cord Ischemia-reperfusion Injury in Rats

Abstract

하지 마비는 흉복부 대동맥 수술 후 발생할 수 있는 심각한 합병증으로서, 이를 예방하기 위한 여러가지 시도가 이루어지고 있다. 최근, 콜레스테롤 억제제인 HMG-CoA (3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A) reductase inhibitor가 허혈-재관류 손상에 보호 효과가 있다고 보고된 바 있다. 이에 본 연구에서는 백서의 척수 허혈-재관류 모델에서 HMG-CoA reductase inhibitor 제제인 simvastatin의 전처치가 척수 허혈-재관류 손상에 미치는 영향을 알아보고자 하였다. Sprague-Dawley 수컷 백서를 겉보기 수술군 (n = 15), 대조군 (n = 15), simvastatin군 (n = 15)으로 나누었다. 척수 허혈 시행 전 5일 동안 겉보기 수술군과 대조군에서는 생리 식염수를 경구 투여하였고, simvastatin군에서는 simvastatin 10 mg/kg을 생리 식염수에 섞어 경구 투여하였다. 척수 허혈은 하대동맥에 거치한 풍선 카테터를 팽창시켜 대동맥을 폐쇄함으로써 시행하였고, 겉보기 수술군에서는 시행하지 않았다. 운동 결손 지수를 이용하여 재관류 이후 7일간 매일 신경학적 검사를 시행하고, 이후 척수를 적출하여 병리학적 검사를 실시하였다. 재관류 후 1일 경과한 시점에 시행한 신경학적 검사상, simvastatin군에서 대조군과 비교하여 유의하게 낮은 운동 결손을 보였다; [2.0 (2.0-2.0) vs. 4.0 (3.5-5.0); 중간값 (사분위수), simvastatin군 vs. 대조군; P < 0.001]. 이러한 경향은 재관류 이후 7일까지 지속되었다; [2.0 (1.5-2.0) vs. 4.0 (3.0-4.0), simvastatin군 vs. 대조군; P < 0.001]. Simvastatin군에서 척수 전각의 정상 운동 신경 세포 개수 또한 대조군에 비해 유의하게 많았으나 [31.7 ± 6.1 vs. 20.4 ± 4.4; 평균 ± 표준편차, simvastatin군 vs. 대조군; P < 0.001], 겉보기 수술군에 비해서는 상대적으로 적은 정상 운동 신경 세포가 관찰되었다 [38.5 ± 5.1; 겉보기 수술군, P = 0.005, 겉보기 수술군 vs. 대조군]. 결론적으로, 백서의 척수 허혈-재관류 모델에서 척수 허혈-재관류 손상 시행전 5일 동안 simvastatin 10 mg/kg를 전처치하였을 때 대조군에 비해 신경학적 손상이 적었으며, 정상 운동 신경 세포의 손상 또한 감소되었다.;Background: Paraplegia remains a devastating neurological complication of thoraco-abdominal aortic surgery. HMG-CoA (3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A) reductase inhibitors, traditionally used as lipid-lowering agents, are demonstrated to protect against ischemia-reperfusion injury. This study was designed to evaluate the pretreatment effect of simvastatin on spinal cord ischemia-reperfusion injury. Methods: Rats were randomly assigned to one of three groups; sham group (n = 15), control group (n = 15), and simvastatin group (n = 15). In sham and control group, saline was administered orally for 5 days before surgery. In simvastatin group, 10 mg/kg of simvastatin was administered orally for 5 days before ischemia. Spinal cord ischemia was induced using a balloon-tipped catheter placed on proximal descending aorta in the control group and simvastatin group. Neurologic function was assessed daily until 7 days after reperfusion using the motor deficit index (MDI). After the last neurological evaluation, histologic examination of the spinal cord was performed. Results: At post-reperfusion day 1, simvastatin group showed significantly lower MDI compared to control group; [2.0 (2.0-2.0) vs. 4.0 (3.5-5.0), P < 0.001]. This trend was sustained at day 7; [2.0 (1.5-2.0) vs. 4.0 (3.0-4.0), P < 0.001]. Simvastatin group displayed a significantly higher number of normal motor neurons compared to control group [31.7 ± 6.1 vs. 20.4 ± 4.4; mean ± SD, P < 0.001]. However, compared to sham group, simvastatin group displayed fewer intact motor neurons [38.5 ± 5.1; sham group, P = 0.005]. Conclusions: Pretreatment with simvastatin 10 mg/kg, given orally for 5 days before ischemia-reperfusion insult, improved the neurological outcome and preserved more normal motor neurons compared to the control group in a rat model of spinal cord ischemia-reperfusion.