고형암 환자에서 Warfarin의 반응성에 미치는 Capecitabine과 5-FU의 영향에 관한 비교연구

Abstract

Fluoropyrimidine계 항암제와 warfarin을 병용하는 고형암 환자에서 약물상호작용으로 인한 항응고 효과 상승에 대한 사례보고는 많으나 fluoropyrimidine계 약물 종류에 따라서 warfarin의 효과에 미치는 영향에 관한 비교연구는 드물다. 따라서 본 연구에서는 fluoropyrimidine계 약물 중 가장 흔하게 사용되는 capecitabine과 5-fluorouracil(5-FU)이 warfarin의 반응성에 미치는 영향을 비교하고 peak international normalized ratio(INR)에 영향을 미치는 인자에 대해 연구하고자 하였다. 2006년 1월부터 2011년 4월까지 서울 소재 상급 A 병원 종양내과에서 warfarin과 capecitabine 또는 5-FU를 병용한 18세 이상의 성인 환자를 대상으로 전자 의무기록 조사를 통해 후향적으로 연구가 진행되었다. 환자의 나이, 성별, 암종, 간 전이 여부, 항암 화학요법 종류, warfarin 적응증, baseline INR과 병용기간 동안 INR, warfarin 용량, warfarin 용량 조절 여부, 출혈 발생, 병용 약물 등을 조사하였다. 연구에 포함된 환자 총 89명 중 capecitabine 군이 41명, 나머지 48명은 5-FU 군이었다. 환자의 성별, 연령, baseline warfarin 용량과 INR은 두 군 간에 차이가 없었다. 병용기간 동안 INR은 capecitabine 군이 2.33 ± 0.88, 5-FU 군이 2.06 ± 0.72로 통계적으로 유의한 차이가 없었으나 평균 warfarin 용량 대비 INR의 비율은 capecitabine 군이 1.14 ± 0.51, 5-FU 군이 1.05 ± 1.14로 capecitabine 군에서 유의하게 높았다(p < 0.01). Peak INR은 capecitabine 군이 3.94 ± 1.76, 5-FU 군이 3.91 ± 2.27이었고 두 군 간에 peak INR에 도달하는 시간의 차이는 나타나지 않았다. 하지만 병용 후 30일 이내 peak INR이 나타난 환자에서 소요된 시간은 capecitabine 군이 더 짧았다(p < 0.05). Warfarin 용량 감량이 있었던 환자는 5-FU 군보다 capecitabine 군에서 더 많았고, 항암요법 첫 번째 주기의 평균 감량률은 capecitabine 군이 44.4%, 5-FU 군이 42.5%였다. 전체 환자 중 11명의 환자에서 출혈이 발생했고 두 약물 간의 차이는 관찰되지 않았다. 다변량 분석 결과 warfarin 적응증과 항생제 사용 여부가 peak INR에 독립적으로 영향을 미치는 인자로 나타났다. 본 연구를 통해 capecitabine과 5-FU는 warfarin의 반응성에 영향을 미치는 것을 알 수 있었다. 특히 capecitabine은 평균 warfarin 용량 대비 INR의 비율이 5-FU 보다 유의하게 높았다. 또한, 병용 후 30일 이내 peak INR이 5-FU 보다 빨리 나타났으며 warfarin을 감량하는 경우가 더 많았으므로 5-FU에 비해 warfarin의 반응성에 더 영향을 미치는 것으로 판단된다. 따라서 경구용 항암제인 capecitabine과 warfarin을 병용 시 초기 30일 동안 주의 깊은 INR 모니터링이 필요할 것으로 사료된다. 향후 warfarin과 fluoropyrimidine계 약물상호작용에 대한 전향적인 대규모 연구가 진행되어야 할 것이다. 그리고 그에 따른 warfarin 용량 조절 기준이 마련된다면 환자의 치료에 도움을 줄 수 있을 것으로 기대된다.

;There are several case reports about clinically significant increases of international normalized ratio(INR) in solid tumor patients receiving concomitant capecitabine or 5-fluorouracil(5-FU) and warfarin. However comparative studies about fluoropyrimidine effects on warfarin responses are rare. Therefore the objectives of this study are (1) to compare capecitabine and 5-FU effects on warfarin response and (2) to evaluate the risk factors for peak INR. Patients who are over 18 years old and are receiving warfarin with capecitabine or 5-FU at Seoul A hospital from Jan, 2006 to Apr, 2011 were eligible to this study. Data were retrospectively collected and analysed. Age, gender, tumor type, presence of liver metastasis, chemotherapeutic regimen, warfarin indications, baseline INR value, INR changes, and warfarin dosage during treatment were investigated. The following end point datas were collected: date and value of peak INR, severity of any bleeding events, and warfarin dosage reduction. A total of 89 eligible patients were identified, and these patients were divided into capecitabine group of 41 patients and 5-FU group of 48 patients. There were no difference in sex, age, baseline warfarin dosage and INR value. The mean INR value during combination period was 2.33 ± 0.88 for the capecitabine group compared with 2.06 ± 0.72 for the 5-FU group. The mean INR/mean warfarin dosage ratio was significantly higher in the capecitabine group compared with 1.05 ± 1.14 for the 5-FU group(p < 0.01). And peak INR value and time to peak INR were similar between two groups. However, time to peak INR within 30 days was shorter in the capecitabine group(p < 0.05). More patients in the capecitabine group needed warfarin reduction, and mean warfarin reduction rate in first cycle was 44.4% in the capecitabine group and 42.5% in the 5-FU group. Bleeding events were observed in 11 of total 89 patients, and no difference was reported between two group. Risk factors for peak INR were warfarin indication and use of antibiotics. In conclusion, capecitabine and 5-FU may affect the warfarin responses. Particularly, mean INR/mean warfarin dosage ratio was higher in the capecitabine group. Also patients in the capecitabine group reached peak INR more quickly within initial 30 days and more patients needed warfarin reduction. Therefore, patients in the capecitabine group need to have close INR monitoring during initial 30 days.