Layered Double Hydroxides (LDHs) – Drug Nanohybrids for Drug Delivery

Abstract

In recent years, there has been a great deal of interest in various inorganic nanoparticles because of their potential use as drug or biofunctional molecule delivery vectors. Among them, layered double hydroxide (LDH) has attracted a special attention due to its anionic reservoir capacity, fairly low toxicity and intrinsic function to enhance cellular uptake of loaded drug. And also layered double hydroxides (LDHs) enable drugs to be effectively delivered to target sites, and increase the therapeutic efficacy with minimum side effects through controlled release manner. Therefore, the aim of this study is to develop low-toxic drug delivery for chemotherapy and to enhance drug delivery for improving aqueous solubility of poorly soluble drugs. In this study, an anticancer drug, methotrexate (MTX), has been successfully intercalated into layered double hydroxides (LDHs) through co-precipitation route to produce MTX-LDH nanohybrids. According to the Powder X-ray diffraction (PXRD), spectroscopy analysis and thermogravimetric analysis, MTX molecules are stabilized in the interlayer space of LDHs by electrostatic interaction, maintain their functional groups and structural integrity. From the SEM studies, MTX-LDH nanohybrid particles were evenly distributed with an average primary particle size of about ~100nm. We also investigated the anti-tumor effect of MTX-LDH nanohybrid in orthotopic breast cancer model. From the results, the drug efficacy of MTX-LDH significantly increased over MTX only. It is, therefore, MTX-LDH nanohybrid has enhanced drug efficacy. In addition, delivery of poorly soluble drugs has been problematic due to its low absorption profile and bioavailability. In this work, a poorly-soluble model drug, Ursodeoxycholic acid (UDCA), was intercalated into inorganic nanovehicle, layered double hydroxides (LDHs), with a molecular level to enhance its solubility in biological fluid. The UDCA-loaded nanovehicle (i.e., UDCA-LDHs) was also coated with an anionic polymer, Eudragit S100, to increase the dissolution rate of UDCA. According to the powder X-ray diffraction (PXRD) patterns of UDCA-LDHs, the gallery height of LDHs was expanded from 3.6 A to 28.3 A, indicating that the UDCA molecules were successfully intercalated into interlayer space of LDHs. Fourier transform infrared (FT-IR) spectra also revealed that the UDCA molecules were well stabilized in the LDHs through electrostatic interaction. The in-vitro dissolution test in a simulated biological fluid (pH = 6.8) showed that the total dissolved fraction of UDCA for the first 2 h was about 60.2 % for the Eudragit S100 coated UDCA-LDHs, which was a dramatic increase as compared with 19.0% dissolution from intact UDCA. It is, therefore, concluded that LDHs nanovehicle coated with an anionic polymer is a promising delivery system for improving aqueous solubility of poorly soluble drugs.;약물 및 생기능성 분자의 효율적인 전달을 위한 벡터로 다양한 무기 나노 입자에 관한 연구가 그 동안 진행되어 왔다. 그 중에서도 금속 이중층 수산화물(LDH)은 음이온성 약물 및 분자를 담지할 수 있으며 낮은 독성으로 세포 내 투과율이 높기 때문에 매력적인 약물 전달체이다. 또한, 금속 이중층 수산화물(LDH)은 표적 부분에 약물을 더욱 효과적으로 전달할 수 있으며, 용출률을 조절 함에 따라 부작용을 최소화하고 치료 효과를 증대시킬 수 있다. 따라서, 본 연구의 첫 번째 목적은 약물-무기 나노 하이브리드를 이용하여 약물의 항종양 효과를 증대시키는 것이며, 두 번째 목적은 약물-무기 나노 하이브리드를 이용하여 난용성 약물의 용해도를 증대시키는 것이다. 1장에서는 항암제의 일종인 메쏘트레세이트(MTX)를 공침 반응을 통하여 약물-무기 나노 하이브리드를 합성하고, 순수한 MTX와 비교하여 항종양 효과가 증대됨을 확인하였다. X-선 회절 분석, 적외선 분광 분석, 열분석을 통해 약물 분자가 화학적, 구조적 특징을 유지하면서, 정전기적 상호작용을 통해 기울어진 한 층의 형태로 금속 이중층 수산화물(LDH) 층간에 삽입되어 있음을 확인하였다. 다음으로는 동물실험을 통해 MTX-LDH 나노 혼성체의 유효성을 확인하였다. 쥐의 면역 반응 실험을 통해 나노 혼성체는 면역체계에 영향을 주지 않는다는 것을 확인하였으며, 유방암을 가진 쥐의 항종양 효과 실험을 통해 순수한 MTX에 비해 MTX-LDH 나노 혼성체의 약효가 더 우수함을 확인하였다. 2장에서는 난용성약물의 일종인 우르소데옥시콜린산(UDCA)을 공침 반응을 통해 약물-무기 나노 하이브리드를 합성하고, 음이온성 고분자를 코팅하여 약물의 용해도가 증대됨을 확인하였다. 화학 분석을 통해 약물 분자가 화학적, 구조적 특징을 유지하면서, 정전기적 상호작용을 통해 금속 이중층 수산화물(LDH) 층간에 삽입되어 있음을 확인하였다. 또한, 경구용 약물 전달 시스템으로써의 효과를 알아보기 위해 위와 장의 환경을 모방한 완충 용액에서 약물 방출 실험을 수행하였다. 그 결과 고분자의 특성에 따라 장의 환경에서 순수한 UDCA에 비해 UDCA-LDH 나노 혼성체의 약물의 용해도가 효과적으로 3배까지 증대됨을 확인하였다. 따라서, 본 연구를 통하여 금속 이중층 수산화물(LDH)이 약물의 항종양 효과를 증대시킬 수 있으며, 난용성 약물의 용해도를 증대시킬 수 있다는 것을 알 수 있었다.