Low molecular weight chirality conversion reagents

Abstract

Part I Amino acid와 amino alcohol은 대표적인 chiral 물질이다. Amino acid의 광학적 순수한 형태는 다양한 용도로 사용될 수 있으며, Amino acid의 L-form은 자연에서 얻어지는 반면 D-form은 자연에서 얻어지지 않으므로 그 수요에 비해 공급이 원활하지 못하다. 따라서 발효, 혹은 효소공법 등을 이용하여 순수한 D-form의 Amino acid를 용이하게 그리고 저렴하게 얻는 방법에 대한 연구가 계속되고 있다. 본 연구실에서는 박테리아 세포벽에 있는 alanine racemise의 활성화 자리인 pyridoxal 5’-posphate (PLP)의 결합방식을 모사하여 이전에 이미 (S)-[1, 1’-binaphthalene]-2-hydroxy-2’-phenylurylbenzyl-3-carvoxaldehyde (AlanineRacemase Chiral Analogues : ARCA) 를 합성하여 amino alcohol에 대한 chiral선택성을 확인 하였다. 이번 연구에서는 amino acid의 chirality를 전환하고 chiral amino alcohol의 chirality를 인식하는 새로운 ARCA receptor를 개발 하고자 한다. 기존의 ARCA은 binol을 기본으로 하고 있다. 이러한 ARCA들은 분자량이 크고, 출발 물질인 (S)-binol이 비싸서 경제성이 떨어진다는 단점이 있다. 그래서 이를 해결하고자 receptor 1, 2를 고안하였다. Receptor 1은 1,3-dihydroxybenzene을 출발 물질로 5단계의 합성과정을 거쳐 만들 수 있다. 합성된 receptor 1을 L-Leucinol을 사용하여 각각의 form으로 분리한 후 그 결과를 HPLC로 확인하였다. 또한 편광을 측정하여 각각의 form을 정의하였고, 이렇게 얻은 receptor 1의 (S)-form을 사용하여 실험을 진행하였다. Receptor 2는 ARCA의 기존 형태인 binaphthol을 변형시켜 만든 화합물로서 Methyl-3-hydroxy-2-naphtoate를 출발 물질로 Yb(OTf)3를 사용하여 화합물 14를 합성한다. 합성된 화합물 14를 4단계의 합성 과정을 거쳐 Receptor 2를 합성 할 수 있다. Receptor 1은 L-amino acid와 DMSO-d6에서 반응하여 imine을 형성하고, 여기에 TEA을 첨가하면 시간의 변함에 따라 1H-NMR spectrum이 변함을 관찰할 수 있다. L-form의 peak가 시간이 지나면서 점점 줄어들고, D-form의 peak가 늘어나는 것으로 L-amino acid가 D-amino acid로 변환되는 것을 확인하였다. 더 나아가 Receptor 1은 입체 선택성을 가지고 racemic amino alcohol과 결합한다. (S)-form으로 존재하는 receptor 1은 (S)-amino alcohol보다 (R)-amino alcohol과2-4배 정도 더 잘 결합한다. 새로 디자인 된 receptor 1, 2는 그 분자량이 기존의 ARCA에 비해 약 0.5~0.8배 작으며, 상대적으로 저렴한 출발 물질을 사용하여 경제적으로 저렴하다는 이점이 있다. 또한 receptor 1이 amino acid의 chirality를 전환하고 chiral amino alcohol의 chirality를 인식하는 새로운 ARCA receptor임을 확인하였고, Amino alcohol을 사용하여 각각의 form으로 분리 할 수 있다. Part Ⅱ 최근 Amino acid의 연구가 진행됨에 따라 D-form의 amino acid가 신약이나 신소재의 출발 물질로 각광받고 있다. D-amino acid는 세포벽 형성과 뇌기능에 영향을 미칠 뿐만 아니라 항암제, 항생제, 임신촉진, 혈액응고제 및 농약, 살충제등의 신약의 출발 물질로 사용되고 있다.2-4 본 연구실에서는 박테리아 세포벽에 있는 alanine racemise의 활성화 자리인 pyridoxal 5’-posphate (PLP)의 결합방식을 모사하여 (S)-[1,1’-binaphthalene]-2-hydroxy-2’-phenylurylbenzyl-3-carvoxaldehyde (Alanine Racemase Chiral Analogues : ARCA, 1) 를 합성하여 여러 종의 L-amino acid을 D-amino acid로 바꾸는 실험을 진행하고 있다. 기존의 ARCA의 stereoselectivity를 높이기 위해 (3)이 디자인되었다. 기존의 ARCA들과 비교했을 때 methyl 그룹이 추가된 binol인 receptor 3 는 steric hindrance로 인해 benzene ring간의 움직임이 제약을 받는다. 이 제약으로 인해 receptor의 selectivity가 향상될 것이라고 기대되었다. 본 연구에서는 입체 선택적 recepror로서 uryl 그룹을 가지는 화합물을 합성하였다. Receptor 3는 2-bromo-3-binitrotoluene을 출발 물질로 하여 3단계의 합성 과정을 거쳐 화합물10을 합성한 후, vilsmeier reaction으로 화합물 10에 aldehyde를 붙인다. 3단계의 함성 과정을 거친 후 Receptor 3를 완성한다. 합성된 Receptor 3는 (S)-2-amino-1-butanol을 사용하여 각각의 form으로 분리한 후 그 결과를 HPLC로 확인하였다.;Recent studies on amino acids reveal that the D-form of the amino acid has been spotlighted as the potential starting materials for the development of new drugs. Current research in our lab focuses on the development of new methodologies to obtain optically pure D-amino acids and in particular using our Alanine Racemase Chiral Analogues (ARCA) systems. These receptors can potentially convert L-amino acids to D-amino acids. Recent studies on amino acids reveal that the D-form of the amino acid has been spotlighted as the potential starting materials for the development of new drugs. Current research in our lab focuses on the development of new methodologies to obtain optically pure D-amino acids and in particular using our Alanine Racemase Chiral Analogues(ARCA) systems. These receptors can potentially convert L-amino acids to D-amino acids. more rigid by restricting the scissoring motion of the receptor. Receptor 3 is synthesized from 2-bromo-3-binitrotoluene as a starting material through multistep synthetic procedures including a Vilsmeier Haack reaction to introduce the aldehyde group. Receptor 3 was resolved using (S)-2-amino-1-butanol and the results were confirmed by HPLC.