ACE I/D 유전형 및 아동기성장이 3세 혈압 수준에 미치는 영향

Abstract

한국에서 성인의 고혈압 및 비만의 유병률은 지속적인 증가추세에 있으며 아동 비만 유병률 역시 높아져 이후 성인질환의 유병률이 더욱 상승할 가능성이 있다. 성인의 혈압수준은 성장발달 기간 동안에 관찰되었던 혈압수준과 지속적인 상관성을 보이므로, 혈압을 상승시키는데 관여하는 위험요인으로 생애 전반의 유전 및 환경요인의 영향을 고려해야 할 것으로 생각된다. 최근 한국에서 결혼연령이 늦어짐에 따라, 조산과 저체중아 출산의 위험이 증가하고 있어, 이로 인한 아동기의 성장 이상 및 비만의 위험도 고혈압의 감수성을 높이는 위험요인으로 작용할 수 있다. 따라서 본 연구에서는 아동기 고혈압의 감수성을 평가하기 위해, 만 3세 시기의 혈압 수준을 결정하는 요인으로 혈압수준과의 연관성이 알려진 ACE I/D 유전형과 아동기 성장 상태가 끼치는 독립적, 상호적 영향에 대해 살펴보았다. 이화여자대학교 의과대학부속 목동병원에서 2001부터 2004년에 출생한 신생아 중 영아성장 코호트에 등록되어, 만 3세 시기에 추적관찰에 최종적으로 참여한 총 329명 중, 태내시기의 자간전증 경험자, 쌍생아 이거나 생후 성장이상자 등을 제외하여 총 257명을 대상으로 분석하였다. 임신주수와 출생 시 체중 등의 임신결과를 의무기록에 근거하여 수집하였고 3세 추적관찰 시에 신체크기 (체중, 신장, 두위, 삼두근의 피부두께, 상완둘레) 및 혈압을 측정하고, 혈액을 채취하여 ACE I/D 유전자 다형성을 평가하였다. 연구의 가설에 따라, 변수들의 관련성을 일반선형모델, 다중회귀분석, 로지스틱 회귀분석으로 평가하였다. 본 연구의 결과에서 아동기의 혈압상승요인으로 3세까지의 가속화된 성장 (Accelerated growth: 96.2±1.0 mmHg vs. Normal growth: 92.8±0.7 mmHg, p=0.007), 현재 비만상태 (Overweight:100.2±2.1 mmHg vs. Normal weight:93.4±0.6 mmHg, p=0.001) 그리고 ACE I/D 유전형 중 II 형 (II-carrier: 94.6±1.0 mmHg vs. DD-carrier: 90.5±1.3 mmHg, p=0.02)의 영향을 확인하였다. ACE 유전형은 아동기 성장과도 관련을 보였는데, II 형에서 가속화된 성장의 분율이 가장 높게 관찰 되었다 (II: 46.8% vs. DD: 23.9%, p for trend=0.004). 또한 같은 비만상태라도 ACE II 유전형에서 혈압이 더 높았고, 혈압 수준에 미치는 비만과 ACE 유전형 간의 상호작용도 통계적으로 유의하게 나타났다. 또한, 유전형별로 층화한 분석에서도 II 형에서 같은 비만지표 1단위에 대한 혈압 상승의 폭이 다른 유전형에 비해 가장 높았다 (β(SE) for BMI (kg/m2) in II carrier: 1.9 (0.9), p=0.04 vs. DD carrier: 0.9 (1.3), p=0.46). 본 관계는 가속화된 성장을 한 경우에 정상성장 집단에서보다 혈압상승의 폭이 더욱 높아, II유전형을 가지며 가속화된 성장을 경험한 집단에서 비만의 혈압에 대한 영향력이 가장 크게 나타났다. 본 결과에서 관찰된 연관성에 대한 기전은 명확히 밝혀지지 않았으나, ACE II 유전형 집단에서 3세 시기에 높은 혈압 수준이 관찰되었고, 가속화된 성장의 위험과 ACE 유전형 간에 아동기 성장의 혈압 수준에 대한 상호작용이 있어, 성인에서 관찰되었던 ACE DD 유전형에서의 고혈압 위험과 다른 결과가 도출된 것으로 생각된다. 결론적으로 본 연구 결과에서는 ACE II 유전형으로 태어나도 아동기에 비만하지 않으면, 혈압수준이 상승하지 않으므로, 아동기의 성장상태에 대한 관리로 고혈압의 감수성 발달 위험을 낮출 수 있다는 가능성을 제시하였다. 혈압 및 아동기 성장에 미치는 ACE 유전형의 영향이 연령에 따라 다른 특징이 있어, 이후시기에 나타날 수 있는 혈압수준의 변화에 대한 지속적인 관찰을 통해, 선천적으로 결정된 질환의 감수성이 이후 시기의 수정 또는 변화로 감소될 수 있는 지에 대해서 중개연구가 필요할 것으로 생각된다.;Among the various factors linked to hypertension, some of them are thought to originate in fetal life. Post-natal accelerated growth after intrauterine growth retardation has been accepted as a risk factor for hypertension in adolescent and adulthood. Regarding the genetic background, ACE polymorphism has shown to be a risk factor for hypertension in adults. However, it did not show direct influence on childhood blood pressure, rather it presented its relations with childhood obesity in several studies. It suggests that ACE genetic effect on blood pressure could have age- specific characteristics, or it could be modified by childhood growth. Thus, we examined the impact of ACE polymorphism and its association with early growth on hypertension in children. We analyzed 257 children born in 2001- 04 at Ewha Womans University Hospital in Seoul, Korea and followed up at 3 years of age. Those who experienced accelerated growth had higher risk of overweight in 3 years. The early adiposity and growth acceleration during first 3 years were related with blood pressure increasing. It also observed the differential effects on growth acceleration and blood pressure by ACE genotype. The II-carrier was greater in growth acceleration during the first three years (II: 46.8% vs. DD: 23.9%) and in the blood pressure level. The II-carrier had higher blood pressure than others within the same adiposity group: the blood pressure differences between adipose II-carrier and normal DD-arrier groups were over 10 mmHg. The interaction between ACE I/D genotype and adiposity was statistically significant on blood pressure level. Also it observed significant relationships between blood pressure and adiposity in II genotype only (β (SE) for BMI: 1.9 (0.9), p=0.04). These results suggest that we may intervene the hypertension risk by monitoring childhood growth pattern since early adiposity and its relationship with high blood pressure could be enhanced in the II genotype through accelerated growth. In addition, the effects of early growth and adiposity are necessary to consider on the relationship between ACE I/D genotypes and blood pressure level along with life course approach, since it may overcome the limitation of cross-sectional approaches in previous adult studies. Further studies are required to determine the later relationship between ACE genotype, adiposity and blood pressure due to the age- specific impact of ACE genotype and the undefined biological mechanism behind it.