1,4-Naphthoquinone, 5,8-Quinazolelinedione 유도체 합성 및 항진균 작용 연구

Abstract

Quinone 유도체들은 항진균, 항암, 항균, 항말라리아, nitric oxide synthase(NOS) 저해작용 등 여러 가지 생리활성을 나타낸다. 이에 본 연구에서는 quinone 유도체 중 유럽과 동양에서 오래전부터 항암, 항염증, 상처치유, 항균, 항혈소판 작용이 있다고 보고되어진 naphthazarin 유도체와 juglone 유도체에 항진균 작용이 더욱 증가됨이 예상되는 arylamines과 arylthiols을 새롭게 합성하고 치환기를 변형하여 그 항진균 작용을 검색하였다. 또한 이미 전보에 의해 좋은 효과가 있는 것으로 알려진 5,8-quinazolinedione 유도체에 arylthiols을 합성하여 그의 항진균 효과도 연구하였다. Quinone group을 포함하고 있는 화합물들은 자연계에 널리 분포된 물질 중 생리학적으로 중요한 분류에 해당하는 물질들이다. 암세포에 대한 세포독성과 항혈소판 작용이 우수하다고 알려진 Juglone (5-hydroxy-1,4-naphthoquinone)에 chloronation (CJ series)이나 methylation (J series)을 하여 새로이 모핵을 합성하였다. 그 후 당량의 arylthiols, ar빈amines을 넣고 치환 반응을 시켜 JugSs, CJSs, JSs, JNs를 합성 하였다. 또한 2,3-dichloro-5,8-dihyoxy-1,4-naphthorluinone에 methylation을 하여 생성된 2,3-dichloro-5,8-dimethoxy-1,4-naphthoquinone (SJY)와 그의 위치 이성체인 6,7-dichloro-5,8-dimethoxy-1,4-naphthoquinone (DMNQ)에도 당량의 arylthiols, arylamines을 넣고 SJYSs, DMNQNs, DMNQSs를 합성하였다. 우수한 항진균 작용이 있다고 보고된 5,8-quinazolinedione에 arylthiols을 합성하여 (QZSs, MQZSS) arylamines 유도체들과의 항진균 작용 정도를 비교하였다. 합성한 유도체 (JugSs, CJSs, JSs, JNs, SJYSS, DMNQNs, DMNQSs, QZSs, MQZSS)들에 대해서는 4가지 병원균주인 Candida albicans, C. tropicalis, C, krusei, Aspergillus nier에 대해서 항진균 작용을 검색하였다. 각 화합물에 대한 MIC (minimum inhibitory concentration)는 액체 배지 희석법 (two fold broth dilution method)으로 하였고 대조 약물로는 fluconazole, flucytosine을 사용하였다. 최소 발육저지 농도, 즉 MIC (minimum inhibitory concentration)을 측정한 결과 대부분의 유도체에서 fluconazole 보다는 효과가 좋았으며, 특히 2-arylthio-5-methoxy-1,4-naphthoquinone (JSs) 유도체는 대부분이 Candida albicans, C. tropicalis, C. trusei, Aspergillus niger에서 fluconazole 보다 훨씬 효과가 좋았고 flucytosine 보다도 효과가 좋은 유도체도 있었다. 그 외 DMNQNs, DMNQSs 유도체를 제외한 대부분의 유도체에서 대체로 좋은 효과를 나타냈다. 특히 C. tropicalis species는 대부분의 합성된 유도체에서 대조약물보다 효과가 탁월했다. 반면에 C. krusei Species에서는 JSs 유도체에서는 효과가 좋았지만, 다른 유도체에서는 대체로 효과가 좋지 않은 것으로 나타났다. JSs는 같은 모핵에 arylamines을 합성한 JNs보다도 항진균 작용이 우수하게 나타나, arylthiols 유도체가 항진균 효과를 더 증가시키는 것으로 나타났고, methylations을 하지 않은 JugSs 유도체들은 자체적으로는 다른 유도체들 보다 항진균 작용이 강했으나, methylation을 함으로써 항진균 효과가 더욱 증가되었음이 증명되었다. SJYSs 유도체들은 대부분의 약물이 양성 대조군으로 사용된 fluconazole과 비슷하거나 우수한 수준의 항진균 작용을 나타냈으나 flucytosine 보다는 그 효과가 약하였다. 또한 이미 전보에 의해 우수한 항진균 작용이 있다고 보고된 QZs의 arylthiols 유도체들 (QZSs, MQZSs)은 예상대로 C. krusei를 제외한 모든 균주에서 fluconazole과 비슷하거나 우수한 수준의 효과를 flucytosine과는 비슷한 항진균 효과를 보였다.;Naphthoquinone derivatives have been reported with various pharmacological effects such as antifungal, anticancer, and antimalarial activities. Especially, naphthazarin and juglone have been shown for their potent wound healing, antiinflammatory effect, antitumor, antimicrobial and antithrombotic activity. Based on these reports, we degined and synthesized new compounds, 5-methoxy-1,4-naphthoquinone (J), 2,3-dichloro-5-hydroxy-1,4-naphthoquinone (CJ), 2,3-dichloro-5, 8-dimethoxy-1,4-naphthoquinone (SJY), 6,7-dichloro-5,8-dimethoxy-1,4-naphthoquinone (DMNQ), 5,8-quinazolinedione (QZ), and 6-methoxy-5,8-quinazolinedione (MQZ), and evaluated for their antifungal activities. CJ was synthesized by treating Cl_(2) gas with HC1 and NaC1O_(3) From juglone. J was prepared for methylation method with CH_(3)I and Ag_(2)O in CHC1_(3) solution. 2,3-Bisarylthio-5-hydroxy-1,4-naphthoquinone (CJSs), 2-arylthio-5-methoxy-1,4-naphthoquinone (JSs), 2-arylthio-5-hydroxy-1,4-naphthoquinone (JugSs) were obtained by the regioselective nucleophilic substitution with the appropriate arylthiols in ethanol. SJY and DMNQ were prepared for methylation from 2,3-dichloro-5, 8-dihydroxy-1,4-naphthoquinone. These compounds exists as a mixture of 2,3-dichloro-5,8-dimethoxy-1,4-naphthoquinone (SJY) and 6,7-dichloro-5,8-dimethoxy-1,4-naphthoqinone (DMNQ), since methylation in the present of CH_(3)I and Ag_(2)O afforded both SJY and its positional isomer DMNQ. Their arylthio derivatives weresynthesized by the same method of JSs. 6,7-Dichloro-5,8-quinazolinedione was prepared by treating 5,8-dimethoxyquinaZoline with HCI and HNO_(3). 6,7-Bisarylthio-5,8-quinazolinediones (QZSs) were synthesized by the same method of JSs. Aud finally, 6-methoxy-5,8-quinazolinedione was synthesized by treating 5-amino-6-methoxyquinazoline with Fremy salt. 6-Arylthio-5,B-quinazolinediones (MQZSs) were synthesized by the same method of QZSs. These new compounds were evaluated for antifungal activities in vitro MIC test using the two fold broth dilution method against Candida alvicans, C. trcpicalis, C. krusei, and Aspergillus niger. The minimum inhibitory concentration (MIC) values of test compounds were determined and compared with positive controls, fluconazole and flucytosine. Most of synthesized compounds showed potent antifungal activities. Espocially, 2-arylthio-5-methoxy-1,4-naphthoquinones (JSs) showed the most outstanding antifungal activities against all pathogenic fungi.