진행성 위장관 암환자에게 투여된 병용항암요법에서 5-FU와 UFT의 임상약동학 연구

Abstract

위장관계 악성종양인 위암과 대장암의 항암화학요법은 수술 후 보조요법이나 진행암의 고식적 치료에 사용된다. 5-Fluorouracil(5-FU)은 이 두 암종에 사용되는 중요한 항암제이다. 본 연구에서는 위암과 대장암에 대해 5-FU를 포함하는 백금제제 병용요법을 받은 환자에서 5-FU의 임상약동학적 특징을 평가하였다. 경구용 5-FU제제 중 하나로 사용되고 있는 UFT(5-FU의 프로드럭으로 tegafur 포함)의 국내 약동학적 연구결과가 부족하므로 UFT-I(UFT의 장용제제) 병용요법을 받은 환자에서 tegafur의 약동학적 특징도 연구하였다. ECF(epirubicin, cisplatin, 5-FU) 요법, 5-FU/LV/LOHP(5-FU, leucovorin, oxaliplatin) 요법에서 5-FU는 각각 200mg/mE/day 지속정주, 425 mg/mf/day 5일간 정맥주사로, ECU(epirubicin, cisplatin, UFT-I) 요법에서 UFT E는 500 mg/day (tegafur로서) 경구로 매일 투여되었다. 정해진 스케줄에 따라 채혈하여 혈장 중 5-FU를 GC/MS로, tegafur는 HPLC로 정량하였다. ECF 투여군 5명 모든 환자에서 Day 1을 포함한 2주기 동안의 혈장 중 5-FU 농도는 정상상태(steady state) 프로파일을 보이지 않았고, 개체간 및 개체내 편차가 약 2배로 크게 나타났다. 이러한 편차는 5-FU의 대사효소인 dihydropyrimidine dehydrogenase(DPD)의 활성도의 개체간 차이 및 일내변동(diurnal variation)이 원인으로 추정되었다. 5-FU/LV/LOHP 투여군 7명에서 혈장 중 5-FU 농도는 대부분 주입후 30분에 Cpss의 67.7-100.6 %에 도달하였다. 이들 환자에서 Cpss는 0.034μg/mf에서 0.496μg/m4의 범위를 보였고 이러한 개체차는 ECF 투여군에서와 같이 DPD 활성도의 개인차에 기인한 것으로 생각되었다. ECU 투여군은 Day 1에 약물흡수가 비교적 빠르고 2주기 투여기간동안의 Cp_(peak)와 Cp_(trough)의 차이가 큰 rapid absorption 환자군과 Day t에 약물흡수가 비교적 느리고 2주기동안 Cp_(peak)와 Cp_(trough) 차이가 적은 slow absorption 환자군 두 부류로 나눌 수 있었으나 Day 8 이후의 평균 Cpss에는 유의적 차이를 보이지 않았다. 이러한 초기 흡수속도의 차이는 음식물 섭취여부, 위장관 운동속도 등의 개인차에 기인하는 것으로 생각되었다. 본 연구는 백금화합물 병용투여요법에 포함된 5-FU 및 tegafur의 약동학을 적은 수의 환자에서 살펴보았는데, 앞으로 더 많은 환자를 대상으로 하는 임상연구의 기초자료로 사용될 수 있을것이다. 또한 약동학-약력학 연구에도 응용될 수 있으므로 암환자의 삶의 질을 향상시킬 수 있는 새로운 항암치료 스케줄을 개발하는데 기여할 수 있을것이다.;Systemic chemotherapy has been used in a postoperative adjuvant or a palliative treatment setting for gastric and colorectal cancers. 5-fluorouracil(5-FU) is one of the major chemotherapeutic agents in these cancers. This study was undertaken to assess the pharmacokinetics of 5-FU and tegafur (oral prodrug of 5-FU) in the patients who received platinum-based chemotherapeutic regimen including intravenous 5-FU or oral form of 5-FU, UFT-E (enteric-coated drug of UFT). In ECF(epirubicin, cisplatin, 5-FU) group and 5-FU/LV/LOHP(5-FU, leucovorin, oxaliplatin) group, 5-FU was administered as 200 mg/㎡/day continuous infusion for 21 days and 425 mg/㎡/day 2hr infusion for 5 days, respectively. In ECU(epirubicin, cisplatin, UFT-E) group, 500 mg/day (as tegafur) of UFT-E was administered orally. Blood samples were collected and plasma concentration of 5-FU and tegafur were determined using gas chromatography-mass spectrometry and high-performance liquid chromatography, respectively. Plasma concentration profiles of 5-FU in all ECF regimen patients during 2 cycles did not show steady state and there was a wide inter-and intra-patient variation, which can be attributed to the interindividual variation and the diurnal variations in the activity of dehydropyrimidine dehydrogenase(DPd), the rate-limiting enzyme that catabolizes 5-FU, as reported previously. Plasma concentrations of 5-FU in 5-FU/LV/LOHP group reached 67.7-100.6% of Cpss after 30min of drug infusion. The steady state concentrations(Cpss) ranged from 0.034㎍/ml to 0.496㎍/ml and these wide variation may be attributed to the interpatient variation of DPD activity as in ECF group. ECU group were classified into two subgroups who showed rapid absorption with the short T_(max) and higher ratio of Cp_(peak)/Cp_(trough) and slow absorption with the long T_(max) and lower ratio of Cp_(peak)/CP_(trough), that was demonstrated repectively. However, there was no significant difference in an Cpss between these two subgroups, which might be attributed to food effect and/or the gastrointestinal motility variation. This study evaluated the pharmacokinetics of 5-FU and tegafur in a small number of patients who received platinum-based systemic chemotherapy including 5-FU or UFT-E for the treatment of in gastrointestinal cancer. This study may provide the basis for future clinical studies of larger number of patients and for the pharmacokinetic -phaemacodynamic studies in order to develop optimal treatment schedule with higher antitumor efficiency and lower toxicity which will ultimately improve the quality of life of gastrointestinal cancer patients.