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Naphthoquinone유도체 합성 및 혈소판 응집 억제능 연구

Title
Naphthoquinone유도체 합성 및 혈소판 응집 억제능 연구
Other Titles
Synthesis and antiplatelet activity of 1,4-Naphthalenedione derivatives
Authors
勸尙美
Issue Date
1997
Department/Major
대학원 약학과
Keywords
Naphthoquinone혈소판응집억제능
Publisher
이화여자대학교 대학원
Degree
Master
Abstract
1,4-Naphthalenedione(NQ) 유도체들은 항 혈액 응고, 항 혈전 효과등의 생리활성을 갖는 것으로 알려져 있다. 따라서 새로운 항 혈소판 응집제를 개발하기 위해 항 혈소판 작용이 예상되는 1,4-naphthalenedione 모핵을 가지고 있는 2-(substituted)-juglones, 2-[N-(substituted)-amino]-juglones, 2-[N-(substituted)-amino]-3-chloro-juglones, 2-[N-(substituted)-amino]-3,6,8-tribromo-juglones, 2-(N-arylamino)-1,4-naphthoquinone-3-pyridinium perchlorates 등 5가지의 유도체를 80-90% 수율로 합성하였다. 또, 우수한 항 혈소판 응집 효과를 나타낸다고 보고된바 있는 2-[N-(4-cyanopheny)-amino]-3-chloro-1,4-naphthoquinone의 3위치 의 C1기를 SCH_(3)로 치환한 2-[N-(4-cyanophenyl)-amino]-3-methylthio-1,4-naphthoquinone을 약 70%의 우수한 수율로 합성하였다. 2-(Substituted)-juglone은 juglone을 acetonitrile을 용매로하여 ammonium persulfate와 silver nitrate를 촉매하에 각각의 alkyl 혹은 aryl carboxylic acid를 반응시켜 얻었다 (JA1-JA10). 2-[N-(substituted)-amino]-juglone은 juglone에 각각의 amine을 반응시켜 2위치의 H와 치환시켜 얻었다 (JD1-JD20). 2-[N-(substituted)-amino]-3-chloro-juglone은 juglone을 chlorination시켜 2,3-dichloro-juglone을 얻고, 여기에 EtOH을 용매로 하여 alkyl 또는 arylamine을 C1과 치환시켜 얻었다 (J72-J82). 2-[N-(substituted)-amino]-3,6,8-tribromo-juglone은 juglone에 bromine을 반응시켜 2,3,6,8-tetrabromo-juglone을 얻고, 여기에 alkyl 또는 arylamine을 Br과 치환시켜 얻었다 (JB1-JB8). Juglone 모핵의 H, C1 또는 Br을 alkyl 또는 arylamine으로 치환시 선택적으로 2번 위치에 치환되었다. 2-(N-Arylamino)-1,4-naphthoquinone-3-pyridinium perchlorate는 1,4-naphthoquinone에 chlorination을 시켜 2,3-dichloro-1,4-naphthoquinone을 얻고 여기에 pyridine을 용매로 하여 arylamine과 반응시켜 얻었다 (PQ3, 9, 14, 15, 18). 2-[N-(4-Cyanophenyl)-amino]-3-methylthio-1,4-naphthoqiunone은 2-[N-(4-cyanophenyl)-amino]-3-chloro-1,4-naphthorluinone을 Na_(2)S와 (CH_(3))_(2)SO_(4)를 반응시켜 얻었다. 2-[N-(4-Cyanophenyl)-amino]-3-chloro-1,4-naphthoquinone는 2,3-dichloro-1,4-naphthoquinone 을 4-aminobezonitrile과 반응시켜 얻었다. 이 유도체들의 혈소판 응집 억제 작용은 in vitro에서 Born 등의 방법에 따라 혈소판 응집능 측정기 (aggregometer)를 이용하여 inducer로서 collagen, thrombin 및 A23187을 사용해 탁도의 변화에 따른 변화를 측정해서 검색하였고 대조물질로는 aspirin을 사용하였다. collagen으로 유도된 혈소판 응집에 대해서 aspirin보다 우수한 혈소판 응집 억제능을 보인 유도체는 JD7, 12, 15, JA4, J72, 73, 74, 78, 90, 92였다. Thrombin으로 유도된 혈소판 응집에 대해서 aspirin보다 우수한 응집 억제능을 보인 유도체는 JDl2, JA4, J78, J92였고 A23187으로 유도된 응집에 대해서 aspirin보다 우수 한 응집 억제능을 보인 유도체는 JA4, J76이었다. JA4와 J76은 collagen, thrombin 및 A23187으로 유도된 혈소판 응집에 대해서 모두 aspirin보다 우수한 혈소판 응집 억제능을 나타냈다.;It is reported that 1,4-naphthoquinone derivatives have anti-coagulation effect and anti-thrombus effect. 2-(Substituted)-juglone,2- [N- (substitutid) -amino] -juglone, 2- [N- (substituted)-amino] -3-chloro-juglones, 2-[N- (substituted) -amino] -3,6,8-tribromo- juglones, 2- (N-arylamino) -1,4 -naphthoquinone-3-pyridinium-perchlorates derivatives and 2-[N- (4-cyanophenyl) -amino] -3-methylthio-1,4-naphthoquinone, 2-[N- (4-cyanophenyl) -amino] -3-azido- 1,4-naphthoquinone were synthesized 2-(Substituted)-juglones were prepared by reaction of juglone with the appropriate alkyl or aryl carboxylic acid in the presence of ammonium persulfate and silver nitrate. 2-[N-(substituted)-amino]-juglones were prepared by treating juglone with amines in EtOH. 2,3-Dichloro-juglone was prepared by chlorination of juglone (5-hydroxy-1,4-naphthoquinone). Substitution of 2,3-dichloro-juglone with alkyl- or arylamines in EtOH gave 2- [N- (substituted) - amino] -3-chloro-juglones. 2,3,6,8-Tetrabromo- juglone was prepared by treating juglone with bromine in CCl_(4) at room temperature. Substitution of 2,3,6,8-tetrabromo-juglone with alkyl- or arylamines in EtOH gave 2-[N-(substituted)-amino]-3,6,8-trrbromo- juglones . 2- (N- Arylamino) - 1,4-naphthoquinone-3-pyridinium perchlorates were prepared by treating 2,3-dichloro-1,4-naphthoquinone with arylamines in pyridine. 2- [N- (4-Cyanophenyl)-amino]-3-methylthio-l,4-naphthoquinone was prepared by treating 2-[N-(4-cyanophenyl)-amino]-3-chloro- 1,4-naphthoquinone with Na_(2)S and (CH_(3))_(2)SO_(4) 2- [N-(4-Cyanophenyl)- amino]-3-chloro-naphthoquinones were prepared by treating 2,3-dichloro-l,4-naphthoquinone with 4-aminobenzonitrile in EtOH. Antiplatelet activity of these compounds was using the turbidimetric method. Lumi-aggregometer was used to perform the aggregation studies. Some kinds of the derivatives showed more effective activity compared with aspirin in collagen induced aggregation. They were JD7, 12, 15, JA4, J72, 73, 74, 78, 90, 92. JA4 and J78 were also more effective activity compared with aspirin in thrombin and A23187 induced aggregation.
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일반대학원 > 생명·약학부 > Theses_Master
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