케토프로펜의 경피흡수에 미치는 기제 및 투과촉진제의 영향

Abstract

In order to reduce the systemic side effects and gastro-intestinal irritation after its oral adminitration, ketoprofen was formulated as water-soluble packs. The effects of fatty acids, fatty alcohols and vehicle composition on the penetration of ketoprofen through excised rat skins were evaluated. Also, the role of stratum corneum as a protective barrier was investigated. Fatty acids and alcohols were generally effective promoters of ketoprofen penetration. The flux of ketoprofen through rat skin was maximized when oleic acid or lauryl alcohol was used as enhancer. As the concentration of fatty acids and alcohols varied from 0% to 10%, the amounts of ketoprofen penetrated were in direct proportion to that of fatty acids but those had no relationship with that of fatty alcohols. The higher was ethanol concentration within vehicle, the more were the amounts of ketoprofen penetrated. In case of adding 10% oleic acid to ethanol formulations, the very remarkable permeation of drug was observed, which showed synergistic interaction between ethanol contents and enhancer. When propylene glycol was used instead of ethanol, the tendency of results was similar to that of ethanol, but the effects of propylene glycol were lower that those of ethanol. The formulations, in which the concentration of ethanol was constant but that of propylene glycol was varied, exhibited enhanced ketoprofen flux, that was generally constant enhancing effect regardless of the increase of propylene glycol concentration. The penetration of ketoprofen through stripped skin was enhanced compared to normal skin irrespective of the kinds of enhancers, which indicated that the action site of enhancers should be stratum corneum. Therefore, transdermal absorption of ketoprofen could be improved by changing vehicle composition or by using penetration enhancers. Especially it would be anticipated that the high permeation efficacy could be obtained by using vehicle that has enhancing effect for itself and by adding enhancers to it.;케토프로펜은 류마티스성 관절염 및 그 관련 질환에 널리 사용되는 비스테로이드성 소염진통제 중 하나로 경구 적용시 전신 부작용 및 위장관 자극현상이 나타나는 단점이 있다. 이의 보완을 위해 경피 투여제제로의 개발과 아울러 기제 조성을 변화시키거나 다양한 투과촉진제를 이용하여 피부 투과도를 높이고자 하였다. 케토프로펜을 수용성 팩제제로 설계하고 투과촉진제로 oleic acid, oleyl alcohol, lauric acid, lauryl alcohol을 선택하였으며 각각의 농도를 달리한 케토프로펜 제제를 만들어 Sprague-Dawley계열 수컷 흰쥐의 복부에서 얻은 제모한 피부를 사용하여 Keshary-Chien diffusion cell로 피부 투과실험을 행하였고 permeability coefficient와 enhancement ratio를 계산하였다. 기제의 조성을 바꾸어서 위와 같은 방법으로 피부 투과실험을 행하였다. 기제의 성분인 에탄올과 투과촉진제 사이의 상호작용을 검토하였고 에탄올을 대신해 propylene glycol을 사용하여 투과촉진제와의 상호작용도 평가하였다. 또한 피부의 각질층을 박리시켜서 투과 방어막으로서의 각질층의 역할도 살펴보았다. 케토프로펜 투과에 투과촉진제 중 oleic acid, lauryl alcobol의 효과가 우수하였고 oleyl alcohol의 효과가 가장 낮았다. Oleic acid와 lauric acid 등 fatty acids의 경우에는 농도의존적으로 투과가 증가하였으나 oleyl alcohol, lauryl alcohol 등 fatty alcohols은 농도의존성을 보이지 않았다. 기제 성분 중 에탄올의 농도를 증가시킴으로 인해 피부 투과도는 증가하였고 이 때 일정 농도의 투과촉진제를 첨가하였더니 현저한 투과 촉진효과를 나타내었으며 에탄올과 투과촉진제 사이의 synergistic 효과를 보여 주었다. 기제 성분의 에탄올을 대신하여 propylene glycol을 사용한 결과 에탄을 포함제제와 동일한 양상을 보였지만, 투과 촉진효과 및 투과촉진제와의 synergistic 효과 모두 에탄올 포함제제보다 낮았다. 에탄올이 일정 농도로 있고 propylene glycol을 포함한 제제에서도 피부 투과 촉진효과를 보였는데 이 촉진효과는 제제내 propylene glycol의 농도 증가와 상관없이 대체로 일정하였다. 각질층을 박리시킨 피부에서 투과촉진제의 종류와 관계없이 증가된 케토프로펜 투과를 보여 줌으로서 투과촉진제의 작용 부위가 각질층임을 알 수 있었다. 결국 케토프로펜의 경피 흡수는 기제의 조성을 변화시키거나 투과촉진제를 이용하여 개선될 수 있으며 특히 투과 촉진효과를 지니는 성분을 기제로 선택하고 여기에 투과촉진제를 첨가하면 높은 투과효율을 얻을 수 있을 것으로 기대된다.