Penam Sulfone계 화합물 합성 및 구조-활성 연구

Abstract

본 실험에서는 β-lactamase 저해 효과가 있을 것으로 예상되는 1,1-dioxo-6-(substituted) penicillanic acid 유도체를 합성하여 β-lactamase 저해 효과를 측정하였다. 이러한 화합물들은 효소 활성부위의 serine-OH와 acyl-enzyme 중간체를 형성하여 효소를 불활성화시키므로, β-lactam 고리의 6-exomethylene 위치에 도입되는 치환기의 conjugation 수를 늘린 cinnamyl계 및 전자를 끌어주는 chromone계가 치환된 penicillanic acid 유도체를 합성하였다. 합성한 화합물의 β-lactamase 저해 효과는 type Ⅰ enzyme에 대해서는 기존의 저해제와 마찬가지로 저해 활성을 나타내지 않았다. Type Ⅱ enzyme의 경우 6-위치의 치환기로 chromone을 가진 1,1-dioxo-6-bromo-6-(chromon-3-yl) hydroxymethyl penicillanic acid, 1,1-dioxo-6-bromo-6-(chromon-3-yl) acetoxymethyl penicillanic acid에서만 약간의 효과를 나타냈다. Type Ⅲ와 Ⅳ enzyme의 경우 비슷한 결과를 보였는데, α-bromo-cinnamyl, α-methyl-cinnamyl 치환기가 도입된 유도체에서만 활성을 나타냈다. 1,1-dioxo-6-[(2-methyl, 3-phenyl) allylidene] penicillanic acid, 1,1-dioxo-6-[(2-bromo, 3-phenyl) allylidene] penicillanic acid의 경우, 각각 8.3μM, 7.1μM 정도의 IC_(50)값을 얻은 결과, 상당히 우수한 저해 활성을 관찰할 수 있었다. 또한, 약물의 구조-활성 관계를 규명하려는 연구로서 본 연구실에서는 약물의 지용성 정도( log P )와 약리활성( log 1/C )과의 관계를 알아본 결과, logP 값이 2.6∼3.9 정도의 물질들이 약효를 나타냈으며 회귀 분석방법으로 분석한 결과 type Ⅲ enzyme의 경우 지용성과 약효간에 r=0.8242 정도의 상관성을 갖는 것으로 나타났다. 또한 합성한 화합물의 β-lactam 고리의 평면과 6-위치에 도입된 치환기의 고리의 평면사이의 결합각과 약효와의 관계도 조사해 본 결과, 그 상관성을 찾기 어려웠다. 결론적으로, 6-위치의 [(2-bromo, 3-phenyl) allylidene]기와 [(2-methyl 3-phenyl) allylidene]기가 가장 효과 있는 치환기로 밝혀졌으며 앞으로도 약물의 구조와 활성간의 관계를 규명하는 연구가 계속 요망된다.;1,1-Dioxo-6-(substituted) methylene penicillanic acid is reported as potent mechanism-based inhibitors of β-lactamse. In our study, we have incorporated elongated conjugation system such as cinnam derivates and chromone derivates at β-position of 6-exomethylene penam sulfone nucleus. Three classes of β-lactamase inhibitor : [1,1-dioxo-6-bromo-(substituted) hydroxymethyl penicillanic acid, 1,1-dioxo-6-bromo-(substituted) acetoxymethyl penicillanic acids, 1,1-dioxo-6-(substituted) methylene penicillanic acid] were synthesized. Substitution of the penam sulfone nucleus at β-position of 6-exomethylene penam sulfone nucleus, by α-bromo-cinnamaldehyde, α-methyl-cinnamaldehyde showed good inhibitory activities, In particular, 1,1-dioxo-6-[(2-bromo, 3-phenyl) allylidene] penicillanic acid exhibits potent β-lactamase inhibitory activity against type Ⅲ and Ⅳ enzyme. We believe that the elongated conjugation system and the electron density play a role in stabilization of acyl-enzyme intermediate and the inactivation of β-lactamase. The relationship of biological activity of the lipophilicity was investigated. For type Ⅲenzyme, logP of 2.6∼3,9 was the optimal lipophilicity for β-lactamase inhibitory activity. Measurement of dihedral angles of β-lactam ring and the substituted ring at 6-position of penam sulfone nucleus revealed no relationship between dihedral angle and biological activity is observed.