혈소판 응집 억제성 Naphthoquinone 유도체에 관한 연구

Abstract

It is reported that 1,4-naphthoquinone derivatives have anti-coagulation effect and anti-thrombus effect. 2-(Substituted)-3-chloro-juglones, 2-(substituted)-3,8- dibromo-juglones, 2-(N-arylamino)-1,4-naphthoquinone-3-pyridinium-perchlorates and 2-(substituted)-3-chloro-naphthoquinones were synthesized. 2,3-Dichloro-juglone was prepared by chlorination of juglone 5-hydroxy-1,4-naphthoquinone). Substitution of 2,3-dichloro-juglone with alkyl-or arylamines in EtOH gave 2-(substihlted)-3-chloro-juglones, 2,3,8-Tribromo-juglone was prepared by treating juglone with bromine in AcOH. Substitution of 2,3,8-tribromo-juglone with alkylor arylamines in EtOH gave 2-(substituted)-3,8-dibromo-juglones. 2-(N-Arylamino)-1,4-naphthoquinone-3- pyridinium perchlorates were prepared by treating 2,3-dichloro-1,4-naphthoquinone with arylamines in pyridine. 2-(Substituted)-3-chloro-naphthoquinones were prepared by treating 2,3-dichloro-1,4-naphthoquinone with amines in EtOH. Antiplatelet activity of these compounds was tested using the turbidimetric method. Lumi-aggregometer (560CA Chrono-Log) was used to peform the aggregation studies. Four kinds of derivatives showed similar or more effective activity compared with aspirin and these compounds have the common amino substituents. They were (N-4-cyanophenyl) amino, (N-4-acetylphenyl) anuno, (N-3-trifluoro-methyl-phenyl)amino, (N-4-trifluoromethoxyphenyl)amino, (N-2- triflu oromethoxyphenyl) amino and 1-acetylpiperazino derivatives.;1,4-Naphthalenedione(NQ) 유도체들은 항 혈액 응고, 항 혈전 효과등의 생리활성을 갖는 것으로 알려져 있다. 따라서 새로운 혈소판 응집 억제제를 개발하기 위해 혈소판 응집 억제 작용이 예상되는 1,4-naphthalenedione 모핵을 가진 2-(substituted)-3-chloro-juglones, 2-(substituted)-3,8-dibromo-juglones, 2-(N-arylamino)-1,4-naphthoquinone-3-pyridinium perchlorates, 2-(substituted)-3-chloro-1,4-naphthoquinone 등 4가지의 유도체를 80-90% 수율로 합성하였다. 유도체 간의 혈소판 응집 억제 작용을 비교하고 치환되는 alkyl- 또는 arylamino기의 종류와 그에 따른 혈소판 응집 억제 작용의 차이를 연구하였다. 2-(Substituted)-3-chloro-juglone은 juglone을 chlorination시켜 2,3-dichloro-juglone을 얻고, 여기에 EtOH을 용매로 하여 alkyl- 또는 arylamine을 Cl과 치환시켜 얻었다 (J1-J71). 2-(Substituted)-3,8-dibromo-juglone은 juglone에 bromine을 반응시켜 2,3,8-tribromo-juglone을 얻고, 여기에 alkyl- 또는 arylamine을 Br과 치환시켜 얻었다 (BJ1-BJ60, J101-J113, BJ114). Juglone 모핵의 Cl 또는 Br을 alkyl- 또는 arylamine으로 치환시 선택적으로 2번 위치에 치환되었다. 2-(N-Arylamino)-1,4-naphthoquinone-3-pyridinium perchlorate는 1,4-naphthoquinone에 chlorination을 시켜 2,3-dichloro-1,4-naphthoquinone을 얻고 여기에 pyridine을 용매로 하여 arylamine과 반응시켜 얻었다 (PQ1-PQ19). 2-(Substituted)-3-chloro-naphthoquinone은 1,4-naphthoquinone에 chlorination을 시켜 2,3-dichloro-1,4-naphthoquinene을 얻은 후 alkyl- 또는 arylamine을 Cl과 치환시켜 얻었다(1-7, NQ15, NQ301, NQ304). 이 유도체들의 혈소판 응집 억제 작용은 in vitro에서 Born 등의 방법에 따라 혈소판 응집능 측정기 (aggregometer)를 이용하여 inducer로서 collagen을 사용해 탁도의 변화에 따른 변화를 측정해서 검색하였고 대조물질로는 aspirin을 사용하였다. 4개 유도체간의 혈소판 응집 억제 작용은 비슷하였고 유도체 일부에서 aspirin과 유사하거나 aspirin보다 우수한 혈소판 응집 억제 작용을 보였다. 우수한 혈소판 응집 억제 작용을 보인 유도체들의 치환기에서 공통점을 보였는데, 그 치환기들은 (N-4-cyanophenyl)amino, (N-4-acetylphenyl)amino, (N-3-trifluoromethylphenyl)amino, (N-4-trifluoromethoxyphenyl)amino, (N-2-trifluoromethoxyphenyl)amino, 1-acetylpiperazino였다.