Naloxone 서방성 이식제제의 방출 및 생체이용률

Abstract

For the effective administration of naloxone in the treatment of opiate addiction, we attempted to investigate the naloxone loaded sustained-release implantable systems suitable for maintaining the effective blood concentrations for longer periods using the biodegradable polyphosphazenes. Release and bioavailability studies of naloxone sustained-release implants were performed. Poly[(diethyl glutamate)-co-(ethyl glycinate)phosphazenes](PGGP) were synthesized. After characterizing the physical properties of the synthesized PGGP, the implantable devices containing 5% naloxone hydrochloride(NLX·HCl), 5%, 2.5%, l.25%(equivalent to NLX·HC1) naloxone base(NLX) were prepared. The release rates of NLX and NLX·HCl were compared Influences of NLX contents and device thickness on release rates were examined. For pharmacokinetic studies, NLX and NLX·HCl loaded devices were implanted subcutaneously in rabbits and then the plasma concentrations were determined by HFLC(ECD). The 20㎎/㎏, 10㎎/㎏ 5㎎/㎏ (equivalent to NLX·HCl) NLX-containing devices were implanted and pharmacokinetic parameters according to dose were calculated. The relative bioavailabilities were evaluated and compared. In addition, we examined the possibility of reducing the initial burst effects in vivo with varying device thickness. Incorporation of NLX in the polymer leaded to a slow release. There were no differences of release rates based on drug contents. As the device thickness increased, the release rate reduced. In pharmacokmetic parameters determined in 216 hours, NLX loaded devices resulted in enhanced bioavailability with the higher AUC (p<0.01) than NLX·HCl loaded devices and MRT was significantly (p<0.05) increased. This result demonstrates that NLX is more suitable for sustained release devices than NLX·HCl. The pharmacokinetics of NLX implants were dose-independent. It was possible to control the initial burst effect by device thickness. Therefore it is anticipated that the effective blood concentrations of naloxone could be maintained for longer periods and bioavailabilities could be improved by naloxone sustained-release implants, with varying drug base / hydrochloride and device thickness.;마약중독치료시 마약길항제인 naloxone을 효과적으로 투여하기 위해 생체분해성 고분자인 polyphosphazenes을 이용하여 만든 서방성 이식제제에서 방출 및 생체이용률 분석을 통해 유효혈중농도가 지속될 수 있는 가장 적절한 투여 형태를 검토하고자 하였다. Poly[(diethyl glutamate)-co-(ethyl glycinate)phosphazenes](이하 PGGP)를 합성하여 DSC, GPC 등으로 물리적 성질을 확인한 후 5% naloxone hydrochloride와 5%, 2.5%, 1.25% (naloxone hydrochloride로서의 봉입률)의 naloxone base를 함유한 이식정을 제조하였다. Naloxone을 hydrochloride 및 naloxone base로 봉입했을 때의 방출속도 차이와 naloxone base의 봉입량에 따른 방출속도 차이를 비교하였고 이식정의 두께를 다르게 하여 이식정의 형태에 따른 방출속도 변화를 보았다. 약물속도론적 평가를 위하여 naloxone hydrochloride와 base를 봉입한 이식정을 rabbit에 이식하고 HPLC(ECD)로 혈중농도를 측정하였다. naloxone base 이식정을 각각 20mg/kg, 10mg/kg, 5mg/kg(naloxone hydrochloride로서)이 되도록 이식하여 투여량에 따른 약물속도론적 파라미터를 분석하였다. 각각에 대하여 생체이용률을 계산하여 비교하였다. 또한, 이식정의 두께변화에 따른 in vivo에서의 초기 burst effect 개선의 여부를 관찰하였다. PGGP에 난용성인 naloxone base를 봉입했을 때 naloxone hydrochloride에 비해 약물방출이 지연되었고 naloxone base의 봉입량에 의한 방출률의 차이는 나타나지 않았다. 또한 이식정이 두꺼워지면 약물방출이 지연되었다. In vivo 이식 후 216시간까지의 혈중농도에서 약물속도론적 파라미터를 분석한 결과 naloxone hydrochloride와 비교할 때 naloxone base를 봉입한 이식제제의 경우에 AUC가 유의성 있는(p<0.01) 증가를 보여 더 높은 생체이용률을 나타내었고 MRT값이 증가하여(p<0.05) 지속성 제제에 더 적합한 것을 알 수 있었다. 투여량에 따른 비교에서는 용량 의존적 경향을 나타내지 않았고 또한 이식정의 두께가 두꺼워짐으로써 초기 burst effect가 개선될 가능성을 보였다. 따라서 마약중독치료를 위한 naloxone 서방성 이식제제에서 naloxone base와 hydrochloride 및 이식정의 형태변화를 이용한 지속적 조절 방출로의 응용 및 생체이용률의 개선이 가능할 것으로 사료된다.