Poly(ortho esters)를 이용한 Naloxone의 반고형 이식제제의 방출, 생체적합성 및 약물속도론적 연구

Abstract

마약중독치료를 위한 반고형 지속성 이식제제개발을 목적으로 생체분해성의 poly(ortho esters)(POE)를 합성하였다. 이 고분자의 장점은 반고형이기 때문에 주사로 이식할 수 있으므로, 투여가 편리하고 수술조작으로 인한 여러 부작용을 막을 수 있다. 1,2,6-hexanetriol과 trimethylorthoacetate와의 transesterification반응으로 POE를 합성하고 IR spectrum으로 구조를 확인하였다. 모델약물로 naloxone을 사용하여 고분자의 점도, 산성 첨가제의 양, 약물의 봉입량을 변화시켜서 약물의 방출속도의 차이를 관찰하였다. 약물을 hydrochloride염과 base로 봉입했을 때의 방출을 비교하였고, 비교약물로 5-fluorouracil(5-FU)을 사용하여 약물특성에 따른 방출속도 변화를 보았다. 고분자의 생체적합성을 보기위하여 naloxone을 봉입한 POE를 rat의 등 부위 피하에 이식하고 일정시간 간격으로 조직병리학적인 관찰을 하였다. 각각 3% naloxone을 함유한 두가지 다른 점도의 고분자를 rabbit에 이식하고 그 혈중농도를 측정하여 약물속도론적 parameter를 분석하였다. 고분자의 점도가 작을수록 방출속도가 증가하였다. 산성 첨가제의 양이 증가하면 약물의 방출속도는 증가하였고, naloxone base보다 hydrochloride염을 봉입했을때 약물방출속도가 증가하였는데, 이것은 POE가 산촉매에 의해 가수분해되기 때문이다. 염기성이며 난용성인 naloxone의 봉입량이 증가할수록 고분자의 분해속도는 감소하여 약물의 방출속도가 감소하였고, 산성이며 수용성인 5-FU는 봉입량이 증가할수록 방출속도가 증가하였다. 따라서 POE로부터 약물의 방출속도는 고분자의 점도, 봉입된 약물 및 첨가제의 봉입량, 용해도, pH에 영향을 받는다. Biocompatibility 분석결과 고분자 주위조직에 국소적이고 약한 염증반응이 나타났으며 빠르게 정상조직으로 치유되는 과정을 보였다. 따라서, rat에 대해서 POE를 이용한 naloxone의 이식제제는 생체 적합성이 있다고 볼 수 있었다. Rabbit에서 얻은 pharmacokinetic parameter를 비교할때, 고점도의 고분자가 저점도의 고분자보다 더 큰 MRT값을 보였으며, 두가지의 고분자 모두 naloxone의 혈중농도를 적어도 168시간동안 1ng/㎖이상으로 유지하였다. 그러나, 초기 burst effect가 나타났다. 초기의 burst가 보완된다면, 마약중독치료를 위한 naloxone의 서방성이식제제로 POE의 응용이 기대된다.;Semi-solid poly(ortho esters)(POE) were prepared to provide bioerodible carriers for sustained drug delivery systems of naloxone in the treatment of narcotic addiction. As the POE have viscous behavior at room temperature, a significant advantage of this polymer is that it can be injected without any surgical intervention. The POE was synthesized by a transesterification reaction between 1,2,6-hexanetriol and trimethyl orthoacetate, and the structure of the polymer was confirmed by IR. The release of the drug from POI was studied in vitro. The release rate of naloxone decreased with increasing intrinsic viscosities of the polymer and with decreasing the amount of acidic catalysts dispersed in the Polymer. The nature of the therapeutic agent incorporated into the polymer played all important role in the release rate. The release rate of naloxone, a weakly basic substance, decreased with increased initial loading of naloxone, while the release rate of acidic 5-fluorouracil(5-FU) increased with increased initial loading of 5-FU. Incorporation of a hydrochloride salt of naloxone in the polymer leaded to a fast release. In vivo biocompatibility studies were carried out in rats with naloxone loaded POE. Histopathological analysis showed that naloxone implants are well-tolerated by rats when used subcutaneously. Pharmacokinetic studies of POE naloxone implants of two different viscosities were carried out in rabbits. In all cases, plasma concentrations of naloxone were maintained over 1 ng/㎖ for at least 168 hours, but initial burst effect was observed. Mean residence time(MRT) was found to depend on the viscosity of the polymer.