Design and Synthesis of Trisubstituted Imidazole Inhibitors of p38α Mitogen-Activated Protein Kinases

Abstract

p38α Mitogen-activated protein (MAP) kinase는 proinflammatory cytokine인 TNF-α와 IL-1β의 생합성의 신호 전달 체계에서 중심적인 역할을 한다. 실제로 류마티스 관절염 환자들의 관절액 속에는 TNF-α와 IL-1β의 농도가 정상인에 비해 매우 높으며 현재 류마티스 관절염 치료제로 개발된 약중에 가장 효과적인 약은 TNF-α의 기능을 억제하는 antibody이다. 그러나, 이 경우 protein drug으로 경구투여가 불가능하고, 비싸기 때문에 TNF-α와 IL-1β의 생합성에 중추적인 역할을 하는 p38 MAP kinase inhibitor 개발에 많은 제약회사들이 관심을 갖고 있다. 이번 연구에서, 우리는 p38α MAP kinase inhibitor인 trisubstituted imidazole 유도체들을 디자인하고 합성하였으며 이들 화합물의 p38α MAP kinase에 대한 IC_(50)를 평가하였다. 그 결과 imidazole의 1번 위치에 benzyl group이 치환된 11a-e, 12a-d, 20a-b, 21a-b는 IC_(50)가 1.0 mM 이상으로 potency가 낮았다. 하지만, imidazole의 3번 위치에 benzyl group이 치환된 화합물 13a-e, 14a-d, 22a-b, 23a-b는 1번 위치에 치환된 화합물에 비교하여 potent하였으며, 그 중에서도 pyrimidine의 2번 위치에 cyclopropylamine이 치환된 14c (IC_(50) = 2.76 × 10^(-8) M)는 Vertex사의 VX-702 (IC+(50) = 8.22 × 10^(-7) M)와 비교하여 30배 높은 potency를 보였다.;Rheumatoid arthritis and other chronic inflammatory diseases constitute a major therapeutic challenge, usually not sufficiently met by the classical anti-inflammatory medications. Recent research efforts provided new insights into the molecular basis of these pathologies and disclosed new opportunities for developing improved drugs directed to the chemical mediators of the disease. The enzyme p38α MAP kinase plays a central role in the signal transduction cascade that leads to the production of both the proinflammatory cytokines, TNF-α and IL-1β, thus representing an attractive therapeutic target for novel anti-inflammatory therapies. A number of p38α MAP kinase inhibitors belonging to different structural families have been developed as potential anti-inflammatory agents, and some of them progressed into clinical trials. In this study, we synthesized a series of trisubstituted imidazole derivatives and evaluated their p38α MAP kinase inhibitory activity. Among them, compound 14c (IC_(50) = 2.76 ×10＾(-8) M) showed the most significant p38α MAP kinase inhibition that is approximately 30-fold more potent than that of VX-702 (IC_(50) = 8.22 ×10＾(-7) M).