Pharmacokinetics of Paclitaxel of Mixed Micelle Formulations

Abstract

Purpose: Pharmacokinetics of novel polymeric micellar paclitaxel with new solubilizers was studied. New paclitaxel formulation added squalen as lipid in mixed micelles was prepared. And tween 80 as solubilizer instead of Cremophor-EL in conventional formulation was investigated. Method: The formulations of paclitaxel diluted with 5% glucose injection were administered with a dose of 5mg/kg and 10mg/kg by i.v. infusion to ICR male mice. Plasma was collected between 2 min and 1440min after administration. Paclitaxel was quantified by HPLC with UV detection at 227nm. Results: The volume of distribution at steady state for paclitatxel with squalen was significantly greater than those for paclitaxel formulated without squalen (Taxol) in mice. The AUC of paclitaxel formulated with squalen were less than Taxol. In case of squalene-added mixed micelle formulation, tween 80 and Cremophor-EL did not show any significant differences of pharmacokinetic parameters. Conclusions: Paclitaxel formulated with squalen differed from paclitaxel formulated without squalen (Taxol), with a less AUC and a larger volume of distribution than Taxol. This finding means tissue distribution of paclitaxel preparation with squalen was higher than paclitaxel without squalen (Taxol). New mixed micelle formulations have less quantity of Cremophor-EL than Taxol, and then toxicity of Cremophor-EL can be reduced.;Paclitaxel은 난용성 항암제로 이 약물을 정맥주사제로 만들기 위해 사용되는 가용화제가 Cremophor-EL인데, 이 가용화제가 지니는 부작용이 문제가 되고 있다. 따라서 최근에 이 제제의 독성을 줄이고 효과를 개선하기 위한 새로운 약물송달체계들이 연구되고 있다. 본 실험에서는 squalene을 첨가하여 만든 Sqa-el과 Sqa-tw-99의 약물동태를 mice에서 관찰하였다. Paclitaxel 제제는 5% 포도당 주사액으로 3배 희석하여 2.5mg/kg, 5mg/kg 및 10mg/kg의 용량으로 꼬리 정맥을 통해 투여하였다. 투여 후 2분에서 24시간까지 혈장을 취하였으며 HPLC로 227nm에서 분석하였다. 투여용량 2.5mg/kg에서 Taxol, Sqa-el 및 Sqa-tw-99 의 AUC는 유의적인 차이를 보이지 않았고 겉보기 분포 용적 또한 유의적인 차이가 없었다. 투여용량 5mg/kg에서는 Taxol, Sqa-el 및 Sqa-tw-99의 AUC는 유의적인 차이가 없었고 겉보기 분포용적은 Sqa-el은 Taxol에 비해 3.02배 높았고 Sqa-tw-99는 Taxol에 비해 2.56배 높았다. 투여용량 10mg/kg에서는Sqa-el은 Taxol에 비해 2.58배 낮았고 Sqa-tw-99는 Taxol에 비해 4.83배 낮았다. 겉보기 분포용적은 Sqa-el이 Taxol에 비해 6배 높았고 Sqa-tw-99는 7.24배 높았다. Squalene을 첨가한 이유는 paclitaxel의 micelle로의 loading 효율을 높이기 위해서이다. Taxol의 경우 6mg/mL 이상 용해시키는 경우 aggregation이 일어나 더 이상 용해될 수 없는데 squalene을 첨가하게 되면 aggregation현상을 방지하여 loading 효율을 높일 수 있다. Squalene을 첨가한 Sqa-el 과 Sqa-tw-99의 용해도는 20mg/mL로써 Taxold의 6mg/mL에 비해 3배 가량 높다. 그러므로 같은 paclitaxel 용량을 투여할 때 훨씬 적은 가용화제의 투여를 기대할 수 있다. Sqa-el과 Sqa-tw-99의 pharmacokinetic parameter를 Taxol과 비교해 보았을 때 AUC는 비슷하고 겉보기 분포용적은 비슷하거나 높은 것으로 나왔다. 그러므로 새로운 가용화제를 이용한 Sqa-el과 Sqa-tw-99은 paclitaxel의 같은 용량을 투여할 경우 더 적은 가용화제를 포함함으로써 가용화제로 인해 발생하는 부작용을 감소 시킬 수 있다.