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Synthesis of N^(6)-Substituted-5'-Hydroxymethyl-D-4'-Thioadenosine Derivatives As Potential A₃Adenosine Receptor Agonists

Title
Synthesis of N^(6)-Substituted-5'-Hydroxymethyl-D-4'-Thioadenosine Derivatives As Potential A₃Adenosine Receptor Agonists
Authors
정지영
Issue Date
2004
Department/Major
대학원 약학과
Publisher
이화여자대학교 대학원
Degree
Master
Advisors
정낙신
Abstract
4'-thionucleoside는 임상적으로 유용한 4'-oxonucleoside의 bioisosteric으로 A₃ adenosine receptor에 선택적으로 결합해 항암, 항 뇌졸중 효과를 나타내는 것으로 알려졌다. 그 중에서도 5'-CH₂OH 유도체는 특히 A₃ adenosine receptor에 partial 또는 full agonist로 작용하며, 아데닌의 N^(6) -position의 치환기에 따라 효능이 달라지는 것으로 보고되었다. 따라서 5'-hydroxymethyl-4'-thionucleoside 형태의 유도체 중 N^(6)-position이 bulky한 아민으로 치환된 여러 물질을 합성하여 이들의 활성을 테스트 하고 기존의 합성법을 개선해 수득률을 높이고자 실험에 착수하였다. D-gulonic-γ-lactone 으로부터 4-thiosugar를 합성하고 Pummerer reaction을 이용해 4-thiosugar sulfoxide와 2,6-dichloropurine을 축합하였다. 기존의 축합방법은 sulfoxide로부터 4-thioribosyl acetate를 합성한 후 Pummerer reaction을 이용하였지만, 이 실험에서는 sulfoxide 형태에서 바로 base를 축합하였다. 기존의 합성법에서는 acetate를 만드는 과정에서 수득률이 낮아 (62%) 손실이 컸지만 새로운 합성법은 합성과정을 한 단계 줄임으로써 효율을 높이고 전체적인 수득율을 높일 수 있었다. 이 축합 과정은 온도, 반응 속도 등의 반응 조건에 따라 아주 민감한 것으로 나타났다. 실험결과 실온에서 발열 반응을 유지시키면서 시약을 가한 후, 이후에 80 ℃로 가열하면서 반응시킨 경우 수득율이 가장 좋은 것으로 나타났다. N^(6)-position을 여러 가지 bulky한 아민으로 치환해 10가지 최종물질을 얻을 수 있었다. 이들의 아데노신 수용체에 대한 친화력 실험은 현재 진행 중에 있다.; 4'-thionucleoside는 임상적으로 유용한 4'-oxonucleoside의 bioisosteric으로 A₃ adenosine receptor에 선택적으로 결합해 항암, 항 뇌졸중 효과를 나타내는 것으로 알려졌다. 그 중에서도 5'-CH₂OH 유도체는 특히 A₃ adenosine receptor에 partial 또는 full agonist로 작용하며, 아데닌의 N^(6) -position의 치환기에 따라 효능이 달라지는 것으로 보고되었다. 따라서 5'-hydroxymethyl-4'-thionucleoside 형태의 유도체 중 N^(6)-position이 bulky한 아민으로 치환된 여러 물질을 합성하여 이들의 활성을 테스트 하고 기존의 합성법을 개선해 수득률을 높이고자 실험에 착수하였다. D-gulonic-γ-lactone 으로부터 4-thiosugar를 합성하고 Pummerer reaction을 이용해 4-thiosugar sulfoxide와 2,6-dichloropurine을 축합하였다. 기존의 축합방법은 sulfoxide로부터 4-thioribosyl acetate를 합성한 후 Pummerer reaction을 이용하였지만, 이 실험에서는 sulfoxide 형태에서 바로 base를 축합하였다. 기존의 합성법에서는 acetate를 만드는 과정에서 수득률이 낮아 (62%) 손실이 컸지만 새로운 합성법은 합성과정을 한 단계 줄임으로써 효율을 높이고 전체적인 수득율을 높일 수 있었다. 이 축합 과정은 온도, 반응 속도 등의 반응 조건에 따라 아주 민감한 것으로 나타났다. 실험결과 실온에서 발열 반응을 유지시키면서 시약을 가한 후, 이후에 80 ℃로 가열하면서 반응시킨 경우 수득율이 가장 좋은 것으로 나타났다. N^(6)-position을 여러 가지 bulky한 아민으로 치환해 10가지 최종물질을 얻을 수 있었다. 이들의 아데노신 수용체에 대한 친화력 실험은 현재 진행 중에 있다.
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