고분자 미셀형 paclitaxel의 마우스에서 조직분포

Abstract

Paclitaxel은 Taxus brevifolia에서 추출한 diterpenoid로서 난소암, 유방암 및 Kaposi's sarcoma의 치료에 쓰이는 항암제이다. 이 약은 난용성이어서, 가용화제인 Cremophor EL과 에탄올의 1:1 (v/v) 혼액에 녹여 정맥주사제로 만들어지고 있다 하지만 Cremophor EL은 hypersensitivity 반응 등 부작용을 일으킨다는 보고가 있다. 이에 따라 이 제제의 독성을 줄이고 약효를 향상시키기 위한 연구가 활발히 진행되고 있다. 본 연구에서는 새로운 가용화제인 Aceporol460을 이용하여 만든 BLK460 등 고분자 미셀형 paclitaxel의 정맥주사 제제 중 paclitaxel의 랫트에서 약물동태와 BLK460 중 paclitaxel의 마우스에서 조직분포를 연구하였다. 첫째, 가용화제인 Aceporol460과 Cremophor EL의 혼합비율이 paclitaxel의 약물동태에 미치는 영향을 살펴보았다. Aceporol460파 Cremophor EL의 혼합비율을 1:4, 1:1 및 4:1로 한 제제가 각각 BLK460EL No. 4, No. 5 및 BLK460EL No. 6이다. 이 약물들의 랫트에서 약물동태를 살펴본 결과, 두 가용화제의 혼합비율의 pharmacokinetic parameter들에 대한 영향은 관찰할 수 없었다. 둘째, 항산화제인 ascorbyl palmitate의 첨가여부와 첨가량이 paclitaxel의 약물동태에 미치는 영향을 살펴보았다. Ascorbyl palmitate는 고분자인 Aceporol460의 산화를 방지하기 위하여 첨가하였다. BLK460 5mL에 ascorbyl palmitate를 각각 7, 15mg 및 30mg을 첨가한 것이 BLK460 AP7, AP15 및 BLK460 AP3O이다. 이 약물들의 랫트에서 약물동태를 살펴본 결과, ascorbyl palmitate의 첨가여부와 첨가량의 pharmacokinetic parameter들에 대한 영향은 관찰할 수 없었다. 따라서 ascorbyl palmitate가 paclitaxel의 체내 동태에 영향을 미치지 않는다는 것을 알 수 있었다. 셋째, BLK460의 조직분포를 연구하여 Control의 그것과 비교하였다. 조직중 paclitaxel의 농도는 BLK460 투여 후 5분에 간장에서 가장 높았고, 나머지 시간대에서도 간장에서 가장 높았다. 이는 Control의 경우도 마찬가지였다 모든 조직에서의 T/P ratio가 모두 1과 비슷하거나 큰 값을 나타내어, paclitaxel의 조직에 대한 친화도가 강함을 알 수 있었다.;Paclitaxel is a diterpenoid isolated from Taxus brevifolia and is an active anticancer drug for the treatment of ovarian cancer, breast cancer and Kaposi's sarcoma. Due to its low solubility in water, the drug is formulated in a mixture of Cremophor EL and ethanol (1:1, v/v, Taxol). However, several toxic effects have been attributed to Cremophor EL, including serious hypersensitivity reactions. Numerous attempts have been made to develop new systemic formulations for the drug, BLK460 has developed as a novel polymeric micellar paclitaxel formulation containing Aceporo1460 as solubilizer In this study, it was evaluated pharmacokinetics of novel polymeric micellar paclitaxel (BLK460, BLK460EL No. 4, 5, 6, 7 and BLK460 AP7, AP15, AP3O) in rats and tissue distribution of BLK460 in mice. It was investigated the effect of mixing ratio of Aceporo1460 and Cremophor EL on pharmacokinetics of polymeric micellar paclitaxel, BLK460EL No. 4, 5 and No. 6 have different mixing ratio of Aceporo1460 and Cremophor EL (1:4, 1:1 and 4:1, respectively). Pharmacokinetic parameters of paclitaxel in these formulations were not significantly different each other. It was studied the effect of ascorbyl palmitate on pharmacokinetics of polymeric micellar paclitaxel when ascorbyl palmitate was added to BLK460 as antioxidants(BLK460 AP7, AP15 and AP30). Pharmacokinetic parameters of paclitaxel in these formulations were not significantly different from BLK460 only. It was compared to tissue distribution of paclitaxel in BLK460 with that in Control. The highest peak concentration was found in liver at 5 min after intravenous injection of BLK460. Significant amounts of paclitaxel were detected in plasma, liver, kidney, lung, spleen and heart.